Hos däggdjurEdit

Det finns flera vägar genom vilka mitofagi induceras i däggdjursceller. PINK1- och Parkin-vägen är hittills den bäst karakteriserade. Denna väg börjar med att avkoda skillnaden mellan friska mitokondrier och skadade mitokondrier. Ett 64 kDa-protein, PTEN-inducerat kinas 1 (PINK1), har involverats för att upptäcka mitokondriernas kvalitet. PINK1 innehåller en mitokondriell målsekvens (MTS) och rekryteras till mitokondrierna. I friska mitokondrier importeras PINK1 genom det yttre membranet via TOM-komplexet och delvis genom det inre mitokondriella membranet via TIM-komplexet, så att det sedan spänner över det inre mitokondriella membranet. Processen för import till det inre membranet är förknippad med klyvning av PINK1 från 64 kDa till en 60 kDa-form. PINK1 klyvs sedan av PARL till en 52-kDa-form. Denna nya form av PINK1 bryts ned av proteaser i mitokondrierna. Detta håller koncentrationen av PINK1 i schack i friska mitokondrier.

I ohälsosamma mitokondrier blir det inre mitokondriemembranet depolariserat. Denna membranpotential är nödvändig för den TIM-medierade proteinimporten. I depolariserade mitokondrier importeras PINK1 inte längre till det inre membranet, klyvs inte av PARL och PINK1-koncentrationen ökar i det yttre mitokondrialmembranet. PINK1 kan sedan rekrytera Parkin, ett cytosoliskt E3 ubiquitinligas. Man tror att PINK1 fosforylerar Parkin ubiquitinligas vid S65, vilket initierar rekryteringen av Parkin i mitokondrierna. Parkins fosforyleringsställe vid S65 är homologt med det ställe där ubiquitin fosforyleras. Denna fosforylering aktiverar Parkin genom att inducera dimerisering, ett aktivt tillstånd. Detta möjliggör Parkin-medierad ubiquitinering på andra proteiner.

På grund av sin PINK1-medierade rekrytering till mitokondriernas yta kan Parkin ubiquitinera proteiner i det yttre mitokondriella membranet. Några av dessa proteiner är Mfn1/Mfn2 och mitoNEET. Ubiquityleringen av proteiner på mitokondriernas yta för in mitofagiinitierande faktorer. Parkin främjar ubiquitinkedjelänkningar på både K63 och K48. K48-ubikvitinering initierar nedbrytning av proteinerna och skulle kunna möjliggöra passiv mitokondriell nedbrytning. K63-ubikvitinering tros rekrytera autofagiadaptorerna LC3/GABARAP som sedan leder till mitofagi. Det är fortfarande oklart vilka proteiner som är nödvändiga och tillräckliga för mitofagi och hur dessa proteiner, när de väl är ubiquitylerade, initierar mitofagi.

Andra vägar som kan inducera mitofagi inkluderar mitofagireceptorer på mitokondriernas yttre membranyta. Dessa receptorer inkluderar NIX1, BNIP3 och FUNDC1. Alla dessa receptorer innehåller LIR-konsensussekvenser som binder LC3/GABARAP vilket kan leda till nedbrytning av mitokondrierna. Under hypoxiska förhållanden uppregleras BNIP3 av HIF1α. BNIP3 fosforyleras sedan vid sina serinrester nära LIR-sekvensen vilket främjar LC3-bindning. FUNDCI är också hypoxikänslig, även om den är konstitutivt närvarande vid det yttre mitokondriemembranet under normala förhållanden

I neuroner fördelas mitokondrier ojämnt över hela cellen till områden där energibehovet är högt, som vid synapser och Nodes of Ranvier. Denna fördelning upprätthålls till stor del av motorproteinmedierad mitokondriell transport längs axonet. Även om neuronal mitofagi tros ske främst i cellkroppen, sker den också lokalt i axonet på platser som ligger långt från cellkroppen. I både cellkroppen och axonet sker neuronal mitofagi via PINK1-Parkin-vägen. Mitofagi i nervsystemet kan också förekomma transcellulärt, där skadade mitokondrier i näthinnans gangliecellaxon kan föras vidare till angränsande astrocyter för nedbrytning. Denna process kallas transmitofagi.

I jästEdit

Mitofagi i jäst antogs först efter upptäckten av Yeast Mitochondrial Escape-gener (yme), särskilt yme1. Yme1 liksom andra gener i familjen visade ökad escape av mtDNA, men var den enda som visade en ökning av mitokondriell nedbrytning. Genom arbetet med denna gen som förmedlar flykten av mtDNA upptäckte forskarna att mitokondriernas omsättning utlöses av proteiner.

Mer upptäcktes om den genetiska kontrollen av mitofagi efter studier på proteinet UTH1. Efter att ha utfört en screening av gener som reglerar livslängd fann man i ΔUTH1-stammar att det fanns en hämning av mitofagi, vilket skedde utan att autofagimekanismerna påverkades. Denna studie visade också att Uth1p-proteinet är nödvändigt för att flytta mitokondrier till vakuolen. Detta tyder på att det finns ett specialiserat system för mitofagi. Andra studier tittade på AUP1, ett mitokondriellt fosfatas, och fann att Aup1 markerar mitokondrier för eliminering.

Ett annat jästprotein som är förknippat med mitofagi är ett mitokondriellt inre membranprotein, Mdm38p/Mkh1p. Detta protein är en del av det komplex som utbyter K+/H+-joner över det inre membranet. Deletioner i detta protein orsakar svullnad, förlust av membranpotential och mitokondriefragmentering.

Nyligen har det visats att ATG32 (autophagy related gene 32) spelar en avgörande roll i jästens mitofagi. Den är lokaliserad till mitokondrierna. När mitofagi har inletts binder Atg32 till Atg11 och de Atg32-associerade mitokondrierna transporteras till vakuolen. Silensning av Atg32 stoppar rekryteringen av autofagimaskineriet och nedbrytningen av mitokondrierna. Atg32 är inte nödvändigt för andra former av autofagi.

Alla dessa proteiner spelar sannolikt en roll för att upprätthålla friska mitokondrier, men mutationer har visat att dysreglering kan leda till en selektiv nedbrytning av mitokondrier. Huruvida dessa proteiner arbetar tillsammans, är huvudaktörer i mitofagi eller medlemmar i ett större nätverk för att kontrollera autofagi återstår fortfarande att klarlägga.