Mississippi River Commission inrättades 1879 för att underlätta förbättringen av Mississippifloden från Head of Passes nära dess mynning till dess källflöde. Kommissionens uttalade uppdrag var att utveckla och genomföra planer för att korrigera, permanent lokalisera och fördjupa Mississippiflodens kanal, förbättra säkerheten och underlätta sjöfarten, förhindra destruktiva översvämningar samt främja och underlätta handel, näringsliv och posttjänst.
Under nästan ett halvt sekel fungerade MRC som ett verkställande organ som rapporterade direkt till den amerikanska krigsministern. Den stora Mississippiöversvämningen 1927 förändrade MRC:s uppdrag. Den efterföljande lagen om översvämningskontroll från 1928 skapade projektet Mississippi River and Tributaries Project (MR&T). Genom lagen tilldelades Mississippi River Commission ansvaret för att utveckla och genomföra Mississippi River and Tributaries Project (MR&T). MR&T-projektet omfattar kontroll av översvämningar i Mississippifloden från Head of Passes till närheten av Cape Girardeau, Missouri, kontroll av översvämningar i Mississippiflodens bifloder och utlopp som påverkas av dess bakvatten, och förbättring av navigeringen i Mississippifloden från Baton Rouge, Louisiana, till Cairo, Illinois. Detta omfattar förbättringar av vissa hamnar och förbättring av sjöfarten på Old och Atchafalaya River från Mississippifloden till Morgan City, Louisiana.
Det omfattar också bankstabilisering av Mississippifloden från Head of Passes till Cairo, Illinois, bevarande, återställande och förbättring av miljöresurser, inklusive men inte begränsat till åtgärder för fisk och vilda djur, ökad vattenförsörjning, rekreation, kulturella resurser och andra relaterade program för utveckling av vattenresurser, samt halvårsvisa inspektionsresor för att observera flodförhållandena och underlätta samordningen med lokala intressen vid genomförandet av projekt. I över hundra år har inspektionerna och utfrågningarna hållits ombord på M/V Mississippi och dess föregångare.
Det finns sju medlemmar i kommissionen. Den nuvarande ordföranden för Mississippi River Commission är generalmajor Kaiser från U.S. Army Corps of Engineers. Uppdraget utförs genom United States Army Corps of Engineers Mississippi Valley Division Districts i St. Paul, Rock Island, St. Louis, Memphis, Vicksburg och New Orleans.
Högkvarteret för verksamheten ligger i Historic Downtown Vicksburg i Mississippi River Commission Building.