Nivåer av estradol och Estron vid steady-state under kontinuerlig dosering med estradol och noretindronacetat 1 mg/0,5 mg (n=24)

Figur 1b : Nivåer av noretindron vid steady-state under kontinuerlig dosering med Estradiol och noretindronacetat 1 mg /0.5 mg(n=24 )

Fördelning

Fördelningen av exogena östrogener är likartad med den av endogena östrogener. Östrogener är vitt spridda i kroppen ochfinns i allmänhet i högre koncentrationer i könshormonernas målorgan. östradiol cirkulerar i blodet bundet till könshormonbindande globulin (SHBG) (37 %) och till albumin (61 %), medan endast cirka 1 till 2 % är obundet.Noretindron binds också i liknande utsträckning till SHBG (36 %) och till albumin(61 %).

Metabolism

Estradiol

Exogena östrogener metaboliseras på samma sätt som endogena östrogener. Cirkulerande östrogener existerar i en dynamisk jämvikt av metabola interkonverteringar. Dessa omvandlingar sker huvudsakligen i levern. Estradiol omvandlas reversibelt till estron, och båda kan omvandlas till estriol, som är den viktigaste urinmetaboliten. Östrogener genomgår också enterohepatisk recirkulation via sulfat- och glukuronidkonjugering i lever, biliär sekretion av konjugater till tarmen och hydrolys i tarmen följt av reabsorption. Hos postmenopausala kvinnor finns en betydande andel av de cirkulerande östrogenerna som sulfatkonjugat, särskilt estronsulfat, som fungerar som en cirkulerande reservoar för bildning av mer aktiva östrogener.

Norethindronacetat

De viktigaste metaboliterna av norethindron ärisomerer av 5α-dihydro-norethindron och tetrahydro-norethindron, som huvudsakligen utsöndras i urinen som sulfat- eller glukuronidkonjugat.

Utsöndring

Estradiol, estron och estriol utsöndras i urinen tillsammans med glukuronid- och sulfatkonjugat. Halveringstiden för östradiol efter administrering av en engångsdos av östradiol och norethindronacetat 1 mg/0,5 mg är 12 till 14 timmar. Den terminala halveringstiden för noretindron är cirka 8 till 11 timmar.

Speciella populationer

Ingen farmakokinetiska studier har utförts på speciella populationer, inklusive patienter med nedsatt njur- eller leverfunktion.

Läkemedelsinteraktioner

Ko-administrering av östradiol med noretindronacetat framkallade inte någon uppenbar påverkan på farmakokinetiken för noretindron.På samma sätt hittades ingen relevant interaktion av noretindron på farmakokinetiken för östradiol inom det NETA-dosintervall som undersöktes i en enkeldosstudie.

In vitro- och in vivo-studier har visat att östrogener delvis metaboliseras av cytokrom P450 3A4 (CYP3A4) Därför kan inducerare eller hämmare av CYP3A4 påverka östrogenernas läkemedelsmetabolism. Inducerare av CYP3A4 såsom johannesörtspreparat (Hypericumperforatum), fenobarbital, karbamazepin och rifampicin kan minska plasmakoncentrationerna av östrogener, vilket kan resultera i minskad terapeutisk effekt och/eller förändringar i den uterina blödningsprofilen. Hämmare av CYP3A4 såsom erytromycin, klaritromycin, ketokonazol, itrakonazol, ritonavir och grapefruktjuice kan öka plasmakoncentrationerna av östrogener och resultera i biverkningar.

Kliniska studier

Effekter på vasomotoriska symtom

I en 12 veckors randomiserad klinisk studie med 92 försökspersoner jämfördes östradiol och norethindronacetat 1 mg/0,5 mg med 1 mg östradiol och med placebo. Det genomsnittliga antalet och intensiteten av värmevallningar minskade signifikant från baslinjen till vecka 4 och 12 i både östradiol- och norethindronacetat 1 mg/0,5 mg och 1 mg östradiolgruppen jämfört med placebo (seFigur 2).

Figur 2 : Genomsnittligt veckonummer av måttliga och svåra värmevallningar i en 12-veckorsstudie

I en studie som genomfördes i Europa tilldelades sammanlagt 577 postmenopausala kvinnor slumpmässigt antingen östradiol och norethindronacetat 0.5 mg/0,1 mg, 0,5 mg E2/0,25 mg NETA eller placebo under 24 veckors behandling. Det genomsnittliga antalet och svårighetsgraden av värmevallningar minskade signifikant vid vecka 4 och vecka 12 i östradiol- och norethindronacetat 0,5 mg/0,1 mg (se figur 3) och 0,5 mg E2/0,25 mg NETA-grupperna jämfört med placebo.

Figur 3: Medelantal måttliga till svåra värmevallningar för veckorna 0 till 12

Effekter på endometriet

Estradiol och noretindronacetat 1 mg/0.5 mg minskade incidensen av östrogeninducerad endometriehyperplasi vid 1 år i en randomiserad, kontrollerad klinisk studie. I denna studie rekryterades 1 176 försökspersoner som randomiserades till en av fyra armar: 1 mg östradiol utan motmedel (n=296), 1 mg E2 + 0,1 mgNETA (n=294), 1 mg E2 + 0,25 mg NETA (n=291) samt östradiol och norethindronacetat 1 mg/0,5 mg (n=295). I slutet av studien fanns endometriebiopsiresultat tillgängliga för 988 försökspersoner. Resultaten för armen med 1 mg östradiol utan opponering jämfört med östradiol och noretindronacetat 1 mg/0,5 mg visas i tabell 2.

TABELL 2 : INCIDENS AV ENDOMETRIAL HYPERPLASIA MED ÖSTRADIOL OCH ÖSTRADIOL OCH NORETHINDRONACETAT 1 MG/0,5 mg utan opponering.5 MG I EN 12 MÅNADERSSTUDIE

Affekter på blödning eller fläckar i livmodern

Under de första behandlingsmånaderna inträffade oregelbunden blödning eller fläckar med östradiol- och noretindronacetat 1 mg/0,5 mgtbehandling. Blödningen tenderade dock att minska med tiden och efter 12 månaders behandling med östradiol och noretindronacetat 1 mg/0,5 mg var cirka 86 % av kvinnorna amenorréiska (se figur 4).

Figur 4 : Patienter som behandlats med östradiol och noretindronacetat 1 mg/0,5 mg.5 mg med kumulativ amenorré över tidProcentandel kvinnor utan blödning eller spotting vid någon cykel genom cykel 13 avsikt att behandla populationen, LOCF

Anmärkning: Procentandelen patienter som var amenorré i en viss cykel och till och med cykel 13 visas. Om data saknades överfördes blödningsvärdet från den senast rapporterade dagen framåt (LOCF).

I den kliniska prövningen med östradiol och norethindronacetat 0,5 mg/0,1 mg var 88 % av kvinnorna amenorréiska efter 6 månaders behandling (se figur 5).

Figur 5 : Patienter som behandlades med östradiol och norethindronacetat 0.5 mg /0,1 mg med kumulativ amenorré över tidProcentandel kvinnor utan blödning eller fläckar vid någon cykel till och med cykel 6, avsikt att behandla populationen, LOCF

Effekter på benmineraltäthet

Resultaten av två randomiserade, multicenter, kalciumtillskott (500 till 1000 mg/dag), placebokontrollerade, tvååriga kliniska studier har visat att östradiol och noretindronacetat 1 mg/0.5 mg och östradiol 0,5 mg är effektiva för att förhindra benförlust hos postmenopausala kvinnor. 0,5 mg/0,1 mg av östradiol och norethindronacetat undersöktes inte direkt i dessa studier, men den amerikanska studien visade att tillsats av NETA till östradiol förstärker effekten på BMD, och att de BMD-förändringar som förväntades vid behandling med östradiol och norethindronacetat 0,5 mg/0,1 mg var därför effektiva.1 mg bör vara minst lika stor som den som observerats med östradiol 0,5 mg. Totalt 462 postmenopausala kvinnor med intakt livmoder och BMD-värden vid baslinjen för ländryggen inom 2 standardavvikelser från medelvärdet hos friska unga kvinnor deltog i studien. I en amerikansk studie randomiserades 327 postmenopausala kvinnor (medeltid från menopausen 2,5 till 3,1 år) med en medelålder på 53 år till 7 grupper (0,25, 0,5 mg och 1 mg enbart östradiol, 1 mg östradiol med 0,25 mg noretindronacetat, 1 mg östradiol med 0,5 mg noretindronacetat och 2 mg östradiol med 1 mg noretindronacetat, samt placebo). I en europeisk studie (EU-studien) randomiserades 135 postmenopausala kvinnor (genomsnittlig tid från menopausen 8,4 till 9,3 år) med en medelålder på 58 år till 1 mg estradiol med 0,25 mg norethindronacetat, 1 mg estradiol med 0,5 mg norethindronacetat och placebo. 58 % respektive 67 % av de randomiserade försökspersonerna i de två kliniska studierna fullföljde de två kliniska studierna. BMD mättes med hjälp av två-energiröntgenabsorptiometri (DEXA).

En sammanfattning av resultaten som jämförde estradiol och norethindronacetat 1 mg/0,5 mg och estradiol 0,5 mg med placebo från de tvåpreventiva studierna visas i tabell 3.

TABELL 3: PROCENTUELL FÖRÄNDRING (MEDELVÄRDE ± SD) I BENMINERALTÄTHET (BMD) FÖR ESTRADIOL OCH NORETHINDRONACETAT 1 MG/0,5 MG OCH 0.5 MG E2(Intent to Treat Analys is , Last Observation Carried Forward)

Den totala skillnaden i genomsnittlig procentuell förändring av BMDpå ländryggen i den amerikanska studien (1000 mg/dag kalcium) mellan östradiol och norethindronacetat 1 mg/0,5 mg och placebo var 5,9 % och mellan östradiol0,5 mg och placebo var 4,4 %. I den europeiska studien (500 mg/dag kalcium) var den totala skillnaden i genomsnittlig procentuell förändring av BMD vid ländryggen 6,3 %. Estradiol och norethindronacetat 1 mg/0,5 mg och estradiol 0,5 mg ökade också BMD vid lårbenshalsen och lårbenstrochanter jämfört med placebo.Ökningen av BMD i ländryggen i de amerikanska och europeiska kliniska prövningarna förestradiol och norethindronacetat 1 mg/0,5 mg och estradiol 0,5 mg visas i figur 6.

Figur 6 : Procentuell förändring i benmineraltäthet (BMD) ± SEM i ländryggen (L1-L4 ) för östradiol och norethindronacetat 1 mg/0,5 mg och östradiol 0,5 mg.5 mg (analys med avsikt att behandla med sista observationen överförd)

† Medan estradiol och norethindronacetat 0,5 mg/0,1 mg inte undersöktes direkt i dessa studier, visade den amerikanska studien att tillägg avNETA till estradiol förstärker effekten på BMD, varför de BMD-förändringar som förväntades av behandling med estradiol och norethindronacetat 0.5 mg/0,1 mg bör vara minst lika stora som de som observerats med estradiol 0,5 mg.

Effekt på benomsättning

Estradiol och norethindronacetat 1 mg/0,5 mg minskade serum- och urinmarkörer för benomsättning med en markant minskning av markörer för benresorption (t.ex, pyridinolinkorslänkar i urin telopeptid, pyridinolin, deoxypyridinolin) och i mindre utsträckning markörer för benbildning (t.ex. osteokalcin i serum, ben-specifikt alkaliskt fosfatas, C-terminal propetid av typ 1-kollagen). Undertryckandet av markörer för benomsättning var uppenbart efter 3 månader och kvarstod under hela behandlingsperioden på 24 månader.

Behandling med 0,5 mg östradiol minskade biokemiska markörer för benresorption (pyridinolin i urinen, deoxypyridinolin i urinen)och benbildning (benspecifikt alkaliskt fosfatas) jämfört med placebo.Dessa minskningar inträffade efter 6 månaders behandling varefter nivåerna bibehölls under hela 24 månader.

Women’s Health Initiative Studies

Den WHI rekryterade totalt 27 000 huvudsakligen friska postmenopausala kvinnor i två delstudier för att bedöma riskerna och fördelarna med antingen användning av orala konjugerade östrogener (CE 0.625 mg per dag) eller användning av orala konjugerade östrogener (CE 0,625 mg) plus medroxyprogesteronacetat (MPA 2,5 mg per dag) jämfört med placebo för att förebygga vissa kroniska sjukdomar. Det primära effektmåttet var förekomsten av kranskärlssjukdom (icke-dödlig hjärtinfarkt, tyst hjärtinfarkt och död i kranskärlssjukdom), med invasiv bröstcancer som det primära negativa effektmåttet som undersöktes. Ett ”globalt index” omfattade den tidigaste förekomsten av hjärt-kärlsjukdom, invasiv bröstcancer, stroke, lungemboli, endometriecancer, kolorektalcancer, höftfraktur eller död av annan orsak. Studien utvärderade inte effekterna av CE ellerCE/MPA på menopausala symtom.

Den delstudie som omfattade östrogen plus gestagen stoppades i förtid.Enligt den fördefinierade stoppregeln, efter en genomsnittlig uppföljning på 5,2 års behandling, översteg den ökade risken för bröstcancer och kardiovaskulära händelser de specificerade fördelarna som ingick i det ”globala indexet”. Den absoluta överrisken för händelser som ingick i det ”globala indexet” var 19 per 10 000 kvinnoår (RR 1,15, 95 % nCI 1,03-1,28).

För de resultat som ingick i WHI:s ”globala index” och som uppnådde statistisk signifikans efter 5 år och som inte var signifikanta efter 5 år, var den absoluta överrisken 19 per 10 000 kvinnoår (RR 1,15, 95 % nCI 1,03-1,28).6 års uppföljning var de absoluta överriskerna per 10 000 kvinnoår i den grupp som behandlades med CE/MPA sex fler fall av hjärt-kärlsjukdom, sju fler slaganfall, tio fler PE och åtta fler fall av invasiv bröstcancer, medan de absoluta riskminskningarna per 10 000 kvinnoår var sju färre fall av kolorektalcancer och fem färre höftfrakturer. (Se RÄTTSBESKRIVNINGAR, VARNINGAR och FÖRSKRITIGHETER.)

Resultatet av delstudien med östrogen plus gestagen, som omfattade 16 608 kvinnor (genomsnittsålder 63 år, intervall 50-79 år; 83,9 % vita,6.8 % svarta, 5,4 % spansktalande, 3,9 % andra) presenteras i tabell 4 nedan:

TABELL 4 : RELATIVA OCH ABSOLUTA RISKER I ÖSTROGEN-PLUS-PROGESTIN DELSTUDIEN AV KVINNOR MED EN GENOMSNITTLIG ÅNGDE AV 5.6 ÅR*

Den delstudie som utfördes med enbart östrogen avbröts också i ett tidigt skede eftersom en ökad risk för stroke observerades, och det ansågs att ingen ytterligare information skulle erhållas om riskerna och fördelarna med enbart östrogen i förutbestämda primära endpoints. Resultaten av delstudien med enbart östrogen, som omfattade 10 739 kvinnor (medelålder 63 år, intervall 50-79 år; 75,3 % vita, 15,1 % svarta, 6,1 % spansktalande, 3,6 % andra), efter en genomsnittlig uppföljning på 6,8 år, presenteras i tabell 5 nedan.

TABELL 5 : RELATIV OCH ABSOLUT RISK I STROGEN-ALON DELSTUDIE AV WHI*

För de utfall som ingick i WHI:s ”globala index” och som uppnådde statistisk signifikans var den absoluta överrisken per 10 000 kvinnoår i gruppen som behandlades med enbart östrogen 12 fler slaganfall, medan den absoluta riskminskningen per 10 000 kvinnoår var sex färre höftfrakturer.Den absoluta överrisken för de händelser som ingick i det ”globala indexet” var en icke-signifikant två händelser per 10 000 kvinnoår. Det fanns ingen skillnad mellan grupperna när det gäller dödlighet av alla orsaker. (Se VARNINGAR, VARNINGAR och FÖRSKRIVNINGAR.)

De slutliga bedömda resultaten för KOL-händelser från delstudien med enbart östrogen, efter en genomsnittlig uppföljning på 7,1 år, rapporterade ingen övergripande skillnad för primära KOL-händelser (icke-dödlig hjärtinfarkt, tyst hjärtinfarkt och KOL-död) hos kvinnor som fick enbart CE jämfört med placebo (se TABELL 5).

Women’s Health Initiative Memory Study

Den östrogen plus gestagen Women’s Health Initiative Memory Study (WHIMS) delstudien av WHI rekryterade 4 532 övervägande friska postmenopausala kvinnor i åldern 65 år och äldre (47 %, ålder 65-69 år, 35 %, ålder 70-74 år, 18 %, 75 år och äldre) för att utvärdera effekterna avCE 0.625 mg plus MPA 2,5 mg dagligen på förekomsten av sannolik demens (primärt utfall) jämfört med placebo.

Efter en genomsnittlig uppföljning på fyra år diagnostiserades 40 kvinnor i östrogen-plus-progestagen-gruppen (45 per 10 000 kvinnoår) och 21 i placebogruppen (22 per 10 000 kvinnoår) med sannolik demens. Den relativa risken för sannolik demens i hormonbehandlingsgruppen var 2,05 (95 % KI, 1,21-3,48) jämfört med placebo. Det är okänt om dessa resultat gäller för yngre postmenopausala kvinnor. (Se VARNINGAR, kardiovaskulära och andra risker, VARNINGAR, demens och FÖRSKRIFTSANVISNINGAR, äldre.)

Den östrogen-oberoende WHIMS, en delstudie av WHI-studien, rekryterade 2 947 övervägande friska postmenopausala kvinnor som var 65 år och äldre (45 %, ålder 65-69 år, 36 %, ålder 70-74 år, 19 %, 75 år och äldre) för att utvärdera effekterna av konjugerade östrogener (CE 0.625 mg) på förekomsten av sannolik demens (primärt resultat) jämfört med placebo.

Efter en genomsnittlig uppföljning på 5,2 år diagnostiserades 28 kvinnor i östrogen-alone-gruppen (37 per 10 000 kvinnoår) och 19 i placebogruppen (25 per 10 000 kvinnoår) med sannolik demens. Den relativa risken för sannolik demens i östrogengruppen var 1,49 (95 % KI 0,83-2,66) jämfört med placebo.

När data från de två populationerna sammanfördes som planerat i WHIMS-protokollet var den rapporterade totala relativa risken för sannolik demens 1,76 (95 % KI 1,19-2,60). Skillnaderna mellan grupperna blev tydliga under det första behandlingsåret. Det är okänt om dessa resultat gäller för yngre postmenopausala kvinnor. (Se VARNINGAR, VARNINGAR, Demens och FÖRSIKTIGHETER, Geriatrisk användning.)