Bristande reparation av DNA-mismatch (MMR) resulterar i en stark mutatorfenotyp som kallas mikrosatellitinstabilitet (MSI), vilket är ett kännetecken för Lynch-syndrom-associerad cancer. MSI kännetecknas av längdförändringar inom enkla upprepade sekvenser som kallas mikrosatelliter. Lynchs syndrom orsakas främst av mutationer i MMR-generna, främst MLH1 och MSH2, mer sällan MSH6 och sällan PMS2, och stora genomiska omarrangemang står för 5-20 % av alla mutationer. Hemialleliska metyleringar av MLH1 eller MSH2 i könscellerna kallas epimutationer och har identifierats som orsak till Lynch syndrom. Dessutom är 3′ deletioner i EPCAM-genen i könslinjen involverade i MSH2-metylering. MSI observeras också i cirka 15 % av sporadisk kolorektalcancer (CRC), magsäckscancer (GC) och endometriecancer (EC), och i lägre frekvens i andra cancerformer, ofta i samband med hypermetylering av MLH1-genen. Trimetylering av histon H3 på Lys36 (H3K36 me3) är en epigenetisk histonmarkering som krävs för DNA MMR in vivo. Mutationer i H3K36 trimetyltransferaset SETD2 har därför rapporterats som en potentiell orsak till MSI. Genetiska, epigenetiska och transkriptomiska skillnader har identifierats mellan cancerformer med och utan MSI. Nya omfattande molekylära karakteriseringar av CRC, EC och GC genom Cancer Genome Atlas visar att MSI+-cancer är olika biologiska enheter. BRAF V600E-mutationen är specifikt förknippad med sporadiska MSI+ CRC med metylerad MLH1, men är inte förknippad med Lynch-syndrom-relaterade CRC. Allt fler bevis tyder på att interaktioner mellan MSI och mikroRNA (miRNA) spelar en roll i patogenesen för MSI-positiv (MSI+) cancer. Som en annan ny mekanism som ligger till grund för MSI har överuttryck av miR-155 eller miR-21 visat sig nedreglera uttrycket av MMR-generna. Genmål för frameshiftmutationer som orsakas av MSI är involverade i olika cellfunktioner, inklusive DNA-reparation (MSH3 och MSH6), cellsignalering (TGFBR2 och ACVR2A), apoptos (BAX), epigenetisk reglering (HDAC2 och ARID1A) och miRNA-bearbetning (TARBP2 och XPO5), och en delmängd av MSI+ CRC uppvisar enligt uppgift fenotypen med muterat miRNA-maskineri. Dessutom kan mikrosatellitupprepningar i miRNA-gener, såsom hsa-miR-1273c, vara nya MSI-mål för CRC, och mutationer i icke-kodande regulatoriska regioner för MRE11, BAX (BaxΔ2) och HSP110 (HSP110ΔE9) kan påverka effektiviteten av kemoterapi. Således blir analyser av MSI och dess relaterade molekylära förändringar i cancer alltmer relevanta i kliniska sammanhang, och MSI är en användbar screeningmarkör för att identifiera patienter med Lynch syndrom och en prognostisk faktor för kemoterapeutiska interventioner. I denna översikt sammanfattar vi de senaste framstegen i patogenesen för MSI och fokuserar på analyser över hela genomet som visar på den potentiella användningen av MSI och relaterade förändringar som biomarkörer och nya terapeutiska mål.