Abstract

Mikrokimerism definieras som förekomsten av två genetiskt skilda cellpopulationer i samma individ. Den kan uppstå av flera orsaker, inklusive dubbelriktad överföring av celler mellan mor och foster under graviditeten, överföring från tvilling till tvilling i livmodern, från organtransplantation och blodtransfusion. Nyligen har forskare funnit manliga fosterceller från årtionden tidigare inbäddade i vävnader och organ hos vissa kvinnor med autoimmuna sjukdomar. Här diskuteras betydelsen av dessa fynd i förhållande till verkliga eller potentiella hälsoeffekter av autoimmuna sjukdomar, transplantat mot värd-reaktioner och transfusionskomplikationer.

1. Mikrochimerism

Mikrochimerism definieras som förekomsten av låga koncentrationer av två genetiskt skilda cellpopulationer hos samma individ. Den kan uppstå av flera orsaker, inklusive dubbelriktad överföring av celler mellan mor och foster under graviditeten, överföring mellan tvilling och tvilling i livmodern, från organtransplantation och blodtransfusioner. På senare tid har det funnits ett ökat intresse för fetomaternal mikrochimerism eftersom den är relaterad till verkliga eller potentiella hälsokonsekvenser i form av autoimmuna sjukdomar, transplantat-versus-host-reaktioner och transfusionskomplikationer (se figur 1).

Fetalt och maternellt cellutbyte är vanligt under graviditeten. Vi vet nu att placenta inte är en immunologiskt inert barriär, utan att den snarare möjliggör ömsesidig transport av maternella och fetala celler i ett tillstånd av ömsesidig tolerans under dräktigheten. För att utveckla mikrochimerism är det inte nödvändigt att fortsätta en graviditet och föda ett barn. Vid tidig abort kan upp till 500 000 kärnformade fosterceller föras in i kvinnans blodomlopp . Mikrochimerism hos foster i blod och vävnader från modern identifieras vanligtvis med hjälp av polymeraskedjereaktion (PCR) för att identifiera DNA-sekvenser från Y-kromosomen hos modern. Mikrochimerism kräver inte att fostret är manligt, men det är lättare att särskilja Y-kromosomen som biomarkör. Intressant nog har manlig mikrochimerism påträffats hos en femtedel av de kvinnor som inte har fött någon man. Detta kan ske på flera olika sätt, bland annat genom tidigt missfall av ett manligt embryo, en försvunnen manlig tvilling, överföring av manliga celler från ett äldre syskon via moderns blodomlopp till en senare graviditet, eller en ännu outforskad möjlighet, nämligen att manligt DNA överförs till kvinnans blodomlopp genom samlag . Manliga fosterceller verkar ha en ökad antigenicitet hos kvinnor. Under graviditeten står kvinnan inför en immunologisk utmaning, eftersom fostret bär på faderns gener, av vilka en del uttrycks på cellytan och kan framkalla potenta allogena reaktioner. Trots dessa immunologiska cellskillnader är det inte vanligt att fostret stöts bort.

1.1. De mänskliga leukocytantigenernas (HLA) roll

Det stora histokompatibilitetskomplexet (MHC) är kroppens antivirala spionprogram som finns på kromosom 6. MHC innehåller gener som är involverade i att känna igen sig själv från icke-själv och inkluderar humana leukocytantigengener (HLA). HLA-systemet innehåller över 200 gener, varav 40 är inblandade i kodningen av leukocytantigenerna . HLA består av två olika klasser, var och en med olika funktioner. Antigener av klass I (A, B och C) presenterar antigener som invaderar celler; antigener av klass II (DR, DP och DQ) presenterar antigener, så att T-lymfocyter kan avgöra om de ska hjälpa B-cellerna att tillverka mer antikroppar mot en viss antigen.

HLA-gener brukar nedärvas som en grupp, en från modern och en från fadern. De proteiner som kodas av HLA är proteiner på den yttre delen av kroppsceller som är unika för en person. HLA-systemet är involverat i så olika kliniska tillstånd som organavstötning vid transplantation, död från infektion vid immunbrist, levercirros orsakad av järnöverbelastning och autoimmuna sjukdomar . Detta är anledningen till att donatorer matchas på de viktigaste histokompatibilitetsallelerna (HLA-A, B, DR) vid stamcellstransplantationer. Mindre histokompatibilitetsantigen, t.ex. H-Y-antigen, kan dock spela en lite större roll för sjukdom och avstötning av transplantat än vad man tidigare trott .

1.2. Y-kromosomen och H-Y-antigenet

I det genetiskt manliga fostret innehåller Y-kromosomen en gen som kodar för ett protein som kallas H-Y-antigen. När H-Y-antigenutsöndringen börjar blir de primordiala könskörtlarna till testiklar. Utan en Y-kromosom finns det inget H-Y-protein, och de primordiala gonaderna blir äggstockar. H-Y är ett mindre histokompatibilitetsantigen som finns på alla manliga celler och som är allmänt bevarat i evolutionen . Det har påvisats i celler från alla testade däggdjursarter. Genen för H-Y-antigenet finns på den korta armen av Y-kromosomen. Hanar utvecklar tolerans mot dessa självantigen, men kvinnliga T-celler kan känna igen peptider som härrör från H-Y-proteiner efter transplantation. Transplantationer som är könsmatchade kan resultera i en kraftig aktivering av immunsystemet även när det gäller HLA-identiska allotransplantat. Risken för avstötning är mycket större när manliga fasta organ transplanteras till kvinnliga mottagare .

Och även om utbytet av celler från foster och mor är vanligt vid alla graviditeter verkar det finnas högre nivåer av immunkomplex i serumet hos nyfödda män än hos nyfödda kvinnor . Detta kan bero på att kvinnor som har fött manliga avkommor kan producera antikroppar mot H-Y-proteiner. Vid efterföljande graviditeter med män kan dessa antikroppar passera placentan och reagera med cirkulerande H-Y-antigen och bilda immunkomplex. En av de faktorer som ökar transplantat-versus-host-sjukdomen vid allogen stamcellstransplantation är användningen av multiparösa kvinnor som donatorer. Det har rapporterats att manliga fosterprogenitorceller har upptäckts så länge som 27 år efter födseln . Detta fenomen är dock inte uppenbart hos alla kvinnor och inte heller hos alla manliga avkommor.

Resultaten från en sjukhusbaserad studie i London visade att kvinnor som utvecklade cytotoxiska antikroppar under sin första graviditet hade betydligt fler manliga barn, vilket tyder på att det manliga fostret är starkare antigeniskt än det kvinnliga. För det andra noterade de att hos kvinnor med antikroppar minskade andelen manliga födslar i takt med att pariteten ökade, vilket innebär att när sensibilisering väl ägt rum verkar antikroppen eller någon relaterad faktor selektivt till förmån för det kvinnliga fostret . Fetomaternell alloimmunisering av röda blodkroppar, ett tillstånd som drabbar en av tusen graviditeter, innebär en manlig dominans bland D+ barn som stimulerar alloimmuniseringar hos sina D-mödrar. De manliga barnen har lägre hemoglobin- och hematokritvärden och kräver fler intrauterina, intravaskulära transfusioner .

1.3. Fetal mikrochimerism och autoimmuna sjukdomar

Omkring 80 % av alla personer med autoimmuna sjukdomar är kvinnor. Flera hypoteser har föreslagits för att förklara orsakerna till könsskillnaden, t.ex. hormoner eller starkare immunsvar hos kvinnor. Progressiv systemisk skleros (PSS), även känd som sklerodermi, är en autoimmun sjukdom som främst drabbar kvinnor under postpartumåren och har en slående likhet med graft-versus-host-sjukdom. Graft-versus-host-sjukdom uppstår ofta efter stamcellstransplantation. Dess kliniska manifestation kan orsaka skador på bland annat levern, mag-tarmkanalen, huden och slemhinnorna. Den liknar också ett antal spontant uppkomna autoimmuna sjukdomar, bland annat Sjögrens syndrom, primär biliär cirros och systemlupus erythematous. Forskare har börjat undersöka sambandet mellan mikrochimerism och vissa autoimmuna sjukdomar som främst drabbar kvinnor .

Den första studien som undersökte naturligt förvärvad mikrochimerism vid autoimmuna sjukdomar var en prospektiv, blindad studie av fetal mikrochimerism hos kvinnor med PSS. I studien användes en kvantitativ analys för att testa manligt DNA hos kvinnor med PSS och friska kvinnor som hade fött minst en son. Nivåerna av DNA var signifikant högre hos kvinnor med PSS jämfört med friska kvinnor. Vissa kvinnor med PSS som hade fött ett manligt barn flera decennier tidigare hade resultat som motsvarade den högsta kvartilen i den analys som användes för att testa kvinnor som för närvarande är gravida med ett friskt manligt foster . Manligt DNA hittades 1 till 27 år efter förlossningen hos sex till åtta kvinnor med PSS som fick söner. På samma sätt hade kvinnor med PSS som hade fött minst en son större mängder manligt DNA än friska kvinnor och hade extraherbart manligt DNA i hudskador .

Dessa fynd inledde en rad studier som föreslog att eftersom de flesta autoimmuna sjukdomar uppstod hos kvinnor kanske fosterceller spelade en roll. Även om många av dessa studier har noterat förekomsten av manliga fosterceller hos kvinnor med sjukdomen, har ofta liknande fynd hittats i kontrollgrupper. I en studie av 22 kvinnor med systemisk lupus erythematosus (SLE) och en frisk kontrollgrupp fann man till exempel ingen skillnad i mängden eller förekomsten av manliga fosterceller. Manliga mikrokimeriska celler hittades lika mycket hos 50 procent av kvinnorna i patientgruppen som hos 50 procent av kvinnorna i kontrollgruppen. Sjukdomsaktivitet verkade inte korrelera med mikrochimerism. Ändå hade patienter med en historia av lupusnefrit ett högre genomsnittligt antal fosterceller än patienter utan en sådan historia .

Hashimotos tyreoidit är en autoimmun sjukdom som tros vara den vanligaste orsaken till primär hypotyreos. Den förekommer främst hos kvinnor i åldrarna 45-65 år och har en rad symtom, bland annat viktökning, depression, trötthet, mani, minnesförlust, panikattacker och håravfall. Med hjälp av sköldkörtelprover från 21 patienter med Hashimoto-thyreoidit, 18 patienter med multinodulär struma och 17 kvinnor med normala sköldkörtlar (obduktionsprover) hittade forskarna Y-kromosom-DNA hos 8 av de 21 kvinnorna med Hashimotos sjukdom, 1 av 18 kvinnor från den multinodulära gruppen och ingen av 17 friska sköldkörtlar .

Sjogrens syndrom är en autoimmun sjukdom som kännetecknas av muntorrhet och torra ögon och som även kan påverka andra delar av kroppen. Det förekommer oftare hos kvinnor över 40 år. Fetal mikrochimerism stod i fokus i en studie av 56 kvinnor med Sjögrens syndrom. 42 av dem hade minst ett manligt barn. Varje försöksperson fick sitt perifera blod, sin labialspottkörtel och sina bronkoalveolära vätskor provtagna. Manligt DNA visade sig finnas i 29 procent av spottkörtlarna och 22 procent av lungproverna hos kvinnliga patienter med Sjögrens syndrom. Ingen av dessa personer hade en historia av blodtransfusioner. Manlig kromosom PCR-sekvens påvisades inte i prover från kontroller. Fyra av de försökspersoner som var över 60 år gamla hade påvisbara fosterceller i sitt perifera blod upp till 27 år efter födseln . En försöksperson som testade positivt för manligt DNA hade inte ett manligt barn eller en historia av abort. Hon hade dock en historia av blodtransfusion fem år före studien. Det är troligt att det manliga DNA:t härrörde från en eller flera transfusioner i hennes förflutna.

Exempel på autoimmuna sjukdomar där fetala Y-kromosomer upptäcktes decennier efter graviditeten:
(i)progressiv systemisk skleros,(ii)Hashimotos sköldkörtelinflammation,(iii)systemisk lupus erythematosus,(iv)Sjögrens syndrom.

1.4. Mikrochimerism och blodtransfusioner

Mikrochimerism från icke-leukoreducerade cellulära blodprodukter har visat sig kvarstå från månader till år efter transfusion. Det har tidigare visats att hos traumapatienter som fått minst två enheter icke-leukoreducerade röda blodkroppar skulle givarens leukocyter minska markant under de tre första dagarna efter transfusionen för att sedan öka tio gånger dag 4 följt av en sekundär minskning av givarceller från dag 5 till 7 . I en senare studie fann man att hälften av de traumapatienter som fått blodtransfusioner med leukoreducerat blod hade påvisbara mikrokimeriska cellpopulationer i 2 till 3 år efter transfusionen . Av de egenskaper som undersöktes och som skulle kunna förklara den bestående mikrochimerismen var det bara den transfunderade enhetens ålder som var korrelerad.

Transfusionsrelaterad akut lungskada (TRALI) är den vanligaste dödsorsaken till följd av blod och blodprodukter i USA . Det är allmänt accepterat att den transfusionsrelaterade reaktionen sannolikt beror på en antigen-antikroppsreaktivitet mellan donatorns plasma och mottagarens blodceller eller vice versa. Antikropparna känner igen måltavlor på mottagarens vita blodkroppar, bland annat HLA-antigen av klass I och II. Graviditeter anses vara den viktigaste källan till alloantikroppar även om tidigare givartransfusioner också kan spela en roll.

I två fall som presenterades av franska läkare inträffade TRALI-reaktioner efter transfusion av produkter från multiparösa kvinnor. Mottagarna utvecklade starka alloantikroppar mot HLA klass I och II antigener som fanns på de somatiska cellerna hos donatorernas män och som delades av respektive mottagare. Typning av makarna visade sig vara användbar för att identifiera den specificitet som är inblandad i TRALI . Precis som en könsmatchad HLA-identisk transplantation av fasta organ från man till kvinna kan sluta med avstötning, kan en liknande interaktion vara ansvarig för TRALI-reaktioner med multiparösa donatorer som har varit gravida med söner och därför är mikrochimeriska för H-Y-antigen.

2. Diskussion

Förskningen om mikrochimerism, och mer specifikt fetomaternal mikrochimerism, är fortfarande i sin linda. Litteraturen har inte gjort några betydande framsteg utöver en spekulativ roll för den långsiktiga existensen av fosterceller hos kvinnor med autoimmuna sjukdomar. Juryn är fortfarande inte klar över vilken roll fetomaternal mikrochimerism kan spela för sjukdomar. Eftersom man i nästan alla studier funnit en betydande nivå av normala kvinnor med mikrokimerism har vissa forskare föreslagit att mikrokimeriska cellpopulationer som uppstår till följd av graviditet kan ha stamcellsliknande egenskaper som kan ta sig till skadade organ och vävnader och differentiera sig som en del av moderns reparationsrespons .

Såväl som hjärt- och kärlsjukdomar trängde undan infektionssjukdomar i och med introduktionen av penicillin på 1950-talet, är genetiskt betingade sjukdomar nu bland de mest utbredda åkommor som det moderna samhället står inför. I takt med att genetiska tester blir en integrerad del av patientvården kommer sjuksköterskor att behövas för att tillhandahålla utbildning, rådgivning och uppföljning. Nya genetiska upptäckter kommer att leda till ett behov av att ompröva omvårdnadsparadigmet när det gäller utbildning, praktik och forskning. I takt med att kunskapen om mikrochimerism och andra genetiskt baserade sjukdomar ökar kommer sjuksköterskor att ställas inför frågan hur de ska hantera den nya informationen och de utmaningar som den kommer att medföra.

Offentliggörande

Fynd och slutsatser i denna artikel har inte tidigare spridits av Food and Drug Administration och bör inte tolkas som att de representerar något beslut eller någon policy från myndigheten.