I maj 1986, bara några veckor innan han tog examen från Curtis Institute, provspelade Stern och fick jobbet som dirigentassistent i Cleveland Orchestra, där musikdirektören var Christoph von Dohnányi. Både provspelningen och tjänsten organiserades under Exxon/Arts Endowment Conductor’s Program. Stern utsågs officiellt till fullvärdig assisterande dirigent säsongen därpå och stannade i orkestern fram till 1991. I september 1986 debuterade han vid New York Philharmonic som en av tre unga dirigenter som Leonard Bernstein bjöd in för att delta i en dirigentworkshop som kulminerade med två konserter i Avery Fisher Hall.

Samma år blev Stern permanent gästdirigent för Orchestre National de Lyon i Lyon, Frankrike. Under sina fyra år med Orchestre National uppträdde han också med orkestrar i Paris, Bordeaux, Lille och Toulouse samt andra orkestrar i hela Europa.

År 1996 lämnade han Orchestre National för att bli chefdirigent för Radiosymfonikerna i Saarbrücken, en framstående inspelnings- och sändningsorkester i Tyskland, vilket gjorde honom till den förste amerikan som innehade posten som chefdirigent i den orkesterns historia. Hans arbete där är också känt för orkesterns många inspelningar av amerikansk klassisk musik under hans tid, inklusive skivor med verk av Henry Cowell och Charles Ives. Han ledde också orkestern på turnéer till Spanien, Portugal, Kina och Schweiz. Han avgick som chefdirigent år 2000.

När Stern lämnade Saarbrücken Radio Symphony Orchestra grundade han IRIS Orchestra i Germantown, Tennessee, som specialiserar sig på att spela amerikansk samtida musik. Utöver sitt arbete med IRIS uppträdde han ofta över hela Nordamerika som gästdirigent för många symfoniorkestrar, bl.a. en serie konserter med New York Philharmonic sommaren 2001, Chicago Symphony Orchestra, Philadelphia Orchestra, Pittsburgh Symphony Orchestra, Saint Louis Symphony Orchestra, Atlanta Symphony Orchestra, Houston Symphony Orchestra, Baltimore Symphony Orchestra, Toronto Symphony Orchestra, Ottawa’s National Arts Centre Orchestra, Cincinnati Symphony Orchestra, Montreal Symphony Orchestra, Indianapolis Symphony Orchestra, och Washington, D.C:s National Symphony Orchestra. Han började också med regelbundna framträdanden vid Aspen Music Festival. I september 2001 ledde Stern Wiens Radiosymfoniker på en turné i Kina.

Under denna tid fortsatte Stern också att gästdirigera orkestrar över hela världen, bland annat Kungliga Filharmonikerna i Stockholm, Oslofilharmonikerna, Bergens symfoniorkester, Beethovenhalle-orkestern i Bonn, Deutsche Symphoniker i Berlin, Budapests radiosymfoniorkester, Israels filharmoniker, Moskvafilharmonikerna och Helsingforsfilharmonikerna, Roms Orchestra dell’Accademia Nazionale di Santa Cecilia, Bayerns radios symfoniorkester i München, Lausannes kammarorkester, Zürichs Tonhalleorkester, Londons symfoniorkester, Londons filharmoniska orkester, BBC:s symfoniorkester, Englands kammarorkester, Taiwans nationella symfoniorkester, Singapores symfoniorkester och NHK:s symfoniorkester.

Den 30 september 2005 accepterade Stern en utnämning till musikdirektör och chefdirigent för Kansas City Symphony, en position han för närvarande innehar. Han fortsätter också sina gästdirigentresor och sitt arbete med IRIS Orchestra.

I mars 2014 skrev Michael Stern historia tillsammans med Kansas City Symphony och Engage Mobile Solutions när de använde fyra par Google Glass samtidigt för att spela in ett framförande av Beethovens femte symfoni.