FilmEdit
Men även om Peña har varit en vanlig gäst i oberoende produktioner sedan 1994, fick han sitt genombrott i två Oscarbelönade filmer som Paul Haggis skrivit, Million Dollar Baby (2004) och Crash (2004). Den förstnämnda regisserades av Clint Eastwood och den sistnämnda av Haggis. Även om båda filmerna är kritikerrosade fick Peña uppmärksamhet för sin särskilt känslomässiga prestation i Crash. Året därpå medverkade han i den Golden Globe-belönade serien The Shield. År 2006 spelade han huvudrollen i Oliver Stones film baserad på attackerna den 11 september 2001, World Trade Center. Han hade också en liten roll i Alejandro González Iñárritus film Babel. Detta ger honom den sällsynta utmärkelsen att ha medverkat i tre Oscarsnominerade filmer i rad.
2006 spelade Peña huvudrollen i HBO-filmen Walkout som Sal Castro, en mexikansk-amerikansk gymnasielärare som inspirerar en grupp gymnasieelever i östra L.A. att kämpa för Chicano-rättigheter.
Han spelade tillsammans med Mark Wahlberg i Shooter (2007) som den nyblivna FBI-agenten Nick Memphis. År 2009 spelade han en säkerhetsvakt i ett köpcentrum tillsammans med Seth Rogen i Jody Hills Observe and Report.
År 2012 spelade han tillsammans med Jake Gyllenhaal en polis i Los Angeles i End of Watch. Samma år började han filma César Chávez, en biopic om den amerikanske arbetarledaren César Chávez, som grundade United Farm Workers. Peña spelar huvudrollen som Chávez. Han medverkade tillsammans med Brad Pitt, Shia LaBeouf, Logan Lerman och Jon Bernthal i actionfilmen Fury (2014) som utspelar sig i andra världskriget och porträtterade Luis i Ant-Man (2015).
Under 2015 var Peña en av huvudrollsinnehavarna i ensemble-castet för sin roll ombord på rymdfarkosten Ares-III till Mars i Ridley Scotts prisbelönta sci-fi-film The Martian. 2015 spelade Peña i 12 Strong tillsammans med Chris Hemsworth. Han medverkade också i 2018 års remake av A Wrinkle in Time, där han spelade huvudantagonisten, The IT, i sin mänskliga form (känd som ”Red”). År 2020 tog Peña en tur som den mystiska och gåtfulla Mr Roarke i den kritikerrosade prequelen Fantasy Island (Film)
TelevisionEdit
I december 2017 rapporterades det att Peña hade anslutit sig till skådespelarna i Narcos för den kommande fjärde säsongen. Det avslöjades senare att den fjärde säsongen skulle bli en ny serie, Narcos: Mexico, med Peña i huvudrollen som DEA-agenten Kiki Camarena.
RöstskådespeleriRedigera
Peña gav röst åt karaktären Ricky i den animerade komedin Chozen från FX. I Turbo gjorde han rösten för Tito och i My Little Pony: The Movie gjorde han rösten för Grubber. Han har även gjort sång till karaktären Marguerite (i avsnittet ”Hot Water”) i den populära animerade serien American Dad.
MusicEdit
Under 2005 bildade Peña rockbandet Nico Vega i Los Angeles, uppkallat efter sin mamma Nicolasa. Han lämnade bandet 2007 för att koncentrera sig på sin skådespelarkarriär, men var med och skrev låten ”Beast”, som nådde plats 26 på Billboard Hot Rock Songs Chart.