Stafylokockinfektioner

Staphylococcus aureus och Staphylococcus epidermidis är naturliga patogener som finns på huden och är därför den vanligaste orsaken till infektioner hos brännskadade personer. Dessa mikrober producerar i allmänhet penicillinaser som bryter penicillinets β-laktamring och gör naturliga pencilliner ineffektiva mot dessa bakterier.

Dessa typer av infektioner behandlades med penicillinasresistenta penicilliner som kallades ”meticillinkänsliga”. Dessa antibiotika omfattade de parenterala antibiotikorna nafcillin, meticillin och oxacillin samt de orala antibiotikorna cloxacillin, dikloxacillin, nafcillin och oxacillin. De penicillinasresistenta penicillinerna har en verkningsmekanism som liknar andra penicilliner. De stör bakteriernas cellväggssyntes under aktiv förökning genom att binda till ett eller flera av de penicillinbindande proteinerna. De hämmar det sista transpeptidationssteget i peptidoglykansyntesen, vilket orsakar cellväggsdöd och resulterar i bakteriedödande aktivitet mot mottagliga bakterier. Stafylokockbakteriernas resistensmönster har dock blivit sådant att dessa penicillinasresistenta penicilliner inte längre är särskilt effektiva mot dessa organismer. År 2005 var endast 31 % av S. aureus isolat från brännsår vid Shriners Burns Hospital, Galveston, Texas (SBH-G) känsliga för oxacillin och inget av S. epidermidis- och S. haemolyticus-isolat var känsligt för oxacillin. Stafylokockinfektioner som är resistenta mot penicillinasresistenta penicilliner kallas MRSA (meticillinresistenta Staphylococcus aureus) eller MRSE (meticillinresistenta Staphylococcus epidermidis).

Vancomycin, ensamt eller i kombination med andra antiinfektiva medel, har generellt sett betraktats som behandling av valfri behandling för infektioner orsakade av meticillinresistenta stafylokocker. År 2005 var 100 % av alla isolat av stafylokocker mottagliga för vankomycin vid SBH-G. Vancomycin är bakteriedödande och tycks binda till den bakteriella cellväggen och orsaka blockering av glykopeptidpolymerisationen. Denna effekt, som sker på en annan plats än den som påverkas av penicillinerna, ger omedelbar hämning av cellväggssyntesen och sekundär skada på cytoplasmimembranet72. Vankomycin är dock en tidsberoende antimikrobiell substans som kräver att serumnivån av detta läkemedel hela tiden måste ligga över den minsta hämmande koncentrationen (MIC) för att ge adekvat bakteriedödande aktivitet.

Den hypermetabola brännskadade patienten uppvisar en ökad glomerulär filtrationshastighet och ökad utsöndring av det renalt clearade läkemedlet, vankomycin. På grund av den stora interpatientvariationen i elimineringen av vankomycin hos en brännskadepatient måste dosen individualiseras för att ge en optimal tidsberoende serumkoncentration. De effektiva topp- och dalnivåerna härleds från MIC för en viss bakterieorganism. Den terapeutiska toppnivån motsvarar ungefär 5-8 gånger MIC och dalkoncentrationen motsvarar 1-2 gånger MIC. Det så kallade terapeutiska intervallet som oftast anges för vankomycinövervakning är toppkoncentrationer på 30-40 μg/mL och dalkoncentrationer på 5-10 μg/mL. Eftersom vankomycin är ett koncentrationsoberoende eller tidsberoende antibiotikum och eftersom det finns praktiska problem med att bestämma en exakt högsta serumkoncentration med detta antibiotikum med många olika komponenter, har de flesta kliniker övergivit rutinmässigt fastställande av högsta serumkoncentrationer.

Det totala AUC/MIC-värdet kan vara den farmakodynamiska parameter som bäst korrelerar med ett lyckat resultat i samband med användning av vankomycin, Långvarig exponering för serumnivåer nära MIC förknippas med uppkomst av resistens; därför är det viktigt att bibehålla adekvata serumkoncentrationer hos patienter med snabb eller snabbt föränderlig kreatininclearance, såsom brännskadepatienter. Det finns också vissa kroppsutrymmen där penetrationen är dålig, t.ex. lungor och CNS. Det verkar också klokt att se till att koncentrationerna inte blir suboptimala hos patienter med lunginflammation eller meningit samt hos patienter som får dialys på grund av njursvikt. American Thoracic Society har nyligen publicerat riktlinjer för sjukhusförvärvad, ventilatorassocierad och vårdrelaterad lunginflammation. Dessa riktlinjer rekommenderar trågkoncentrationer av vankomycin på 15-20 μg/mL för behandling av meticillinresistent Staphylococcus aureus-pneumoni.74 Dessa högre koncentrationer kan behövas för sekretiserade infektioner eller i situationer där vankomycinpenetrationen har dokumenterats vara dålig. Vissa kliniker rekommenderar att dessa högre koncentrationer av vankomycin kan vara nödvändiga även vid behandling av stafylokockinfektioner. Nya tester har visat ”vancomycin MIC creep” som kan göra det nödvändigt med högre avcomycinkoncentrationer i serum för att utrota dessa mikroorganismer vid infektioner i brännskadade sår.74

Vancomycin härrör från Streptomyces orientalis-bakterier och brukade kallas ”Mississippi Mud” på grund av den bruna färgen på den orenade produkten. Dessa proteinföroreningar tros ha orsakat den ototoxicitet och nefrotoxicitet som observerades med de tidigare produkterna på 1950-talet. När nyare, renare preparat testades på nytt på 1970-talet gav de dock ingen ototoxicitet och liten nefrotoxicitet i djurmodellerna, såvida de inte gavs i kombination med aminoglykosider.74 I en av de största undersökningarna hittills rapporterade Pestotnik et al. att förekomsten av nefrotoxicitet bland 1750 patienter var 1,4 %.74 Hos brännskadade patienter används vankomycin dock ofta inte bara i kombination med andra ototoxiska och nefrotoxiska medel, t.ex. aminoglykosider, loopdiuretikumet furosemid och svampdödande läkemedel, amfotericin. Nefrotoxicitet yttrar sig i form av övergående förhöjningar av blodureakvävekväve (BUN) eller serumkreatinin i serum och minskningar av den glomerulära filtrationshastigheten och kreatininclearance. Hyalina och granulära avgjutningar och albumin kan också hittas i urinen.

Vancomycin administreras endast genom långsam intravenös infusion i minst 1 timme. Även om vankomycininjektionen är mycket renare kan den fortfarande orsaka en anafylaktoid reaktion som kallas ”red man’s syndrome” eller ”red neck syndrome”. Denna reaktion kännetecknas av en plötslig blodtryckssänkning som kan vara allvarlig och kan åtföljas av rodnad och/eller ett makulopapulärt eller erytematöst utslag i ansiktet, på halsen, bröstet och de övre extremiteterna; den sistnämnda manifestationen kan också förekomma i avsaknad av hypotoni. Eftersom detta inte är en verklig ”allergisk reaktion” kan patienten förbehandlas med acetaminofen och difenhydramin före en förlängd infusion av vankomycin på minst 90-120 minuter.

Den orala behandlingen av MRSA och MRSE kan utgöra en större utmaning för en brännskadekliniker. Rifampin är ett bakteriedödande antibiotikum och har effekt vid behandling av dessa organismer. År 2005 var S. aureus 64 % mottaglig, S. epidermidis 74 % och S. haemolyticus 76 % mottaglig för rifampin vid SBH-G. Rifampin åstadkommer sin verkan genom att hämma RNA-syntesen i bakterierna, genom att binda till b-underenheten av det DNA-beroende RNA-polymeraset och blockera RNA-transkriptionen.72 Rifampin måste dock användas i kombination med andra antiinfektiva medel vid behandling av MRSA och MRSE på grund av det höga resistensmönstret när det används ensamt. Andra antiinfektiva med en annan verkningsmekanism mot MRSA och MRSE minskar rifampins resistens. Orala antibiotika som Bactrim® (sulfametoxazol och trimetoprim) eller levofloxacin används ofta tillsammans med rifampin. År 2005 vid SBH-G var S. aureus 64 % mottaglig, S. epidermidis 71 % och S. haemolyticus endast 29 % mottaglig för kombinationsantibiotikan sulfametoxazol/trimetoprim.

Sulfametoxazol verkar genom att störa bakteriell folsyrasyntes och tillväxt via hämning av bildning av dihydrofolsyra från para-aminobensoesyra; trimetoprim hämmar reduktion av dihydrofolsyra till tetrahydrofolat, vilket resulterar i sekventiell hämning av enzymer i folsyravägen72.

Under 2005 vid SBH-G visade S. aureus 47 % känslighet, S. epidermidis 49 % känslighet och S. haemolyticus 24 % känslighet för levofloxacin. Levofloxacin ger sin antibakteriella verkan genom att hämma DNA-gyrase i mottagliga organismer. Denna verkan hämmar därmed avslappningen av superspolat DNA och främjar brott på bakteriella DNA-strängar.72

Linezolid är ett syntetiskt antibakteriellt medel från en ny klass av antibiotika, oxazolidinonerna, som har anslutit sig till arsenalen för bekämpning av MRSA och MRSE. Linezolid hämmar bakteriell proteinsyntes genom att binda till en plats på det bakteriella 23S ribosomala RNA:t i 50S-underenheten och förhindrar bildandet av ett funktionellt 70S-initieringskomplex, som är en väsentlig komponent i den bakteriella translationsprocessen.72 Resultaten av tidsdödsstudier har visat att linezolid är bakteriostatiskt mot enterokocker och stafylokocker. För streptokocker visade sig linezolid vara bakteriedödande för majoriteten av stammarna. In vitro-studier visar dock att punktmutationer i det 23S ribosomala RNA:t är förknippade med linezolidresistens och har rapporterats för vissa stammar av Enterococcus faecium och Staphylococcus aureus72 . År 2005 vid SBH-G visade S. aureus och S. epidermidis båda 96 % känslighet och S. haemolyticus visade 99 % känslighet för linezolid.

Biverkningar av linezolid inkluderar myelosuppression (t.ex. anemi leukopeni, pancytopeni och trombocytopeni) som generellt sett är reversibel vid utsättning av läkemedlet och Clostridium difficile-associerad kolit. Linezolid är också en svag, icke-selektiv, reversibel hämmare av monoaminooxidas (MAO) och kan orsaka ökade serotonin-serumnivåer och serotoninsyndrom hos patienter som står på olika serotoninåterupptagshämmare, t.ex. fluoxetin och sertralin.

Stafylokockinfektioner kan också behandlas med quinupristin/dalfopristin (Synercid®). Quinupristin/dalfopristin är bakteriedödande och hämmar bakteriell proteinsyntes genom att binda till olika platser på den 50S ribosomala underenheten, vilket hämmar proteinsyntesen i bakteriecellen72. År 2005 vid SBH-G visade S. aureus 97 % känslighet, S. epidermidis 99 % känslighet och S. haemolyticus 100 % känslighet för detta läkemedel.

Större negativa kardiovaskulära effekter ses när quinupristin/dalfopristin ges samtidigt med cytokrom P-450 isoenzym 3A4-substrat såsom ciklosporin, midazolam och nifedipin som kan orsaka QT-förlängning72. Den samtidiga administreringen resulterar i ökade serumkoncentrationer av dessa substrat och potentiellt förlängda/ökade terapeutiska eller negativa effekter. Clostridium difficile-associerad diarré och kolit har också rapporterats med detta läkemedel med en svårighetsgrad från mild till livshotande. Negativa venösa effekter (t.ex. tromboflebit) kan förekomma; därför rekommenderas spolning av infusionsledningar med 5 % dextroseinjektion efter avslutad perifer infusion. Spola inte med natriumkloridinjektion eller heparin på grund av möjliga inkompatibiliteter. Arthralgi och myalgi, svåra i vissa fall, av okänd etiologi har rapporterats. Vissa patienter förbättrades med en minskning av doseringsfrekvensen till var 12:e timme.72

.