Spelet är helt i 3D, kartlagt av ett osynligt rutnät; fordon lutar för att möta kuperad terräng, och projektiler kan blockeras på ett realistiskt sätt av hinder. Kameran är fritt rörlig och kan zooma in och ut, rotera och panorera upp eller ner medan man navigerar på slagfältet.

I spelet följs de vanliga realtidsstrategiska elementen som basbygge och resursinsamling, men Metal Fatigue skiljer sig från de andra titlarna genom att spelarna erbjuds att strida mot jättelika högteknologiska mech-liknande juggernauts som kallas Combots.

Combots kan anpassas genom fyra huvudsakliga combotdelar: en torso, ett enda par ben och två separata armdelar (exklusive combotpiloterna). Spelet gör det också möjligt för spelarna att bärga förstörda fiende Combots och deras olika delar. De bärgade delarna kan ympas på spelarens egna combots (antingen av en combot på fältet, eller tas tillbaka och byggs in i en ny), och, ännu viktigare, de kan forskas och bakåtkomponeras, vilket lägger till komponenten i spelarens teknologibas.

I spelet kan enheter inte öka i rang genom erfarenhet. Efter att ha slutfört ett uppdrag för en spelare får spelaren dock poäng som kan användas för att uppgradera combotpiloter, fordon eller strukturer.

Spelet lägger också tonvikt på krigföring på flera nivåer. Slagfältet är uppdelat i tre stridsnivåer: en omloppsnivå, en ytnivå och en underjordisk nivå. Combots med flygförmåga kan förflytta sig fritt mellan den orbitala nivån och ytnivån. Endast fordon kan färdas genom den underjordiska nivån, som måste beträdas från ytan, även om en anläggning för tillverkning av fordon kan byggas efter att en hiss har byggts av en borrenhet och byggarenheter har skickats ner.