Biverkningar

Erfarenheter från kliniska prövningar

Då kliniska prövningar utförs under mycket varierande förhållanden, kan de biverkningsfrekvenser som observerats i kliniska prövningar av ett vaccin inte direkt jämföras med de frekvenser som observerats i kliniska prövningar av ett annat vaccin och kanske inte återspeglar de frekvenser som observerats i praktiken.

Primärvaccinationsstudier

Barn i åldern 2 till 23 månader

Säkerheten hos MENVEO hos spädbarn som vaccinerats vid 2, 4, 6 och 12 månaders ålder utvärderades i 3 randomiserade kliniska multicenterstudier1-3 som genomfördes i USA, Australien, Kanada, Taiwan och flera länder i Latinamerika där 8 735 spädbarn fick minst en dos av MENVEO och rutinmässiga spädbarnsvacciner (difteritoxoid, acellulär kikhosta, tetanustoxoid, inaktiverad polio typ 1, 2 och 3, hepatit B, Haemophilus influenzae typ b (Hib)-antigen, pentavalent rotavirus och 7-valent pneumokockkonjugat). Med dos 4 av MENVEO fick småbarn samtidigt följande vacciner: Totalt 2 864 spädbarn i dessa studier fick endast de rutinmässiga spädbarns- och småbarnsvaccinerna. De spädbarn som fick MENVEO var kaukasiska (33 %), latinamerikanska (44 %), afroamerikanska (8 %), asiatiska (8 %) och andra ras-/etniska grupper (7 %). 51 % var män med en medelålder på 65,1 dagar (standardavvikelse: 7,1 dagar).5 dagar) vid tidpunkten för den första vaccinationen.

Säkerhetsdata för administrering av 2 doser av MENVEO till barn i åldrarna 6 till 23 månader finns tillgängliga från 3 randomiserade studier1,4,5 som genomförts i USA, Latinamerika och Kanada, varav en amerikansk studie specifikt behandlade säkerheten hos MENVEO som administreras samtidigt med vaccin mot mässling, påssjuka, röda hund och varicella (MMRV). De 1 985 äldre spädbarn och småbarn som fick 2 doser MENVEO var kaukasiska (49 %), spansktalande (32 %), afroamerikanska (11 %) och andra ras-/etniska grupper (8 %), 51 % män, med en medelålder på 10,1 månader (SD: 2,0 månader).

Barn i åldern 2 till 10 år

Säkerheten hos MENVEO hos barn i åldern 2 till 10 år utvärderades i 4 kliniska prövningar6-9 som genomfördes i Nordamerika (66 %), Latinamerika (28 %) och Europa (6 %) där 3 181 försökspersoner fick MENVEO och 2,116 försökspersoner fick jämförelsevaccin (antingen Meningokockpolysackaridvaccin, grupperna A, C, Y och W-135 kombinerat – MENOMUNE, Sanofi Pasteur , eller Meningokockpolysackariddiftoxoidkonjugatvaccin (grupperna A, C, Y och W-135) – MENACTRA, Sanofi Pasteur ). Försökspersonerna i åldrarna 2 till 10 år som fick MENVEO var kaukasiska (69 %), latinamerikanska (13 %), afroamerikanska (7 %) och andra ras-/etniska grupper (6 %), 51 % män, med en medelålder på 5,2 år. Säkerheten hos en andra dos av MENVEO som administrerades 2 månader efter den första dosen studerades hos 351 barn i åldrarna 2 till 5 år.

Ungdomar och vuxna

Säkerheten hos MENVEO hos personer i åldrarna 11 till 55 år utvärderades i 5 randomiserade, kontrollerade kliniska prövningar10-14 där 6 185 deltagare fick MENVEO ensamt (5 286 deltagare), MENVEO tillsammans med andra vaccin(er) (899 deltagare), eller ett amerikansk-amerikanskt vaccin.licensierat jämförelsevaccin (1 966 deltagare). I de samtidiga prövningarna11,14 gavs MENVEO tillsammans med vacciner som innehöll: tetanustoxoid, difteritoxoid och kikhosta (Tdap) eller Tdap med humant papillomvirus (HPV). Jämförelsevaccinet var antingen MENOMUNE (209 deltagare) eller MENACTRA (1 757 deltagare). Försöken genomfördes i Nordamerika (46 %), Latinamerika (41 %) och Europa (13 %). I 2 av studierna fick försökspersonerna samtidig vaccination med Tdap eller med Tdap plus HPV. Totalt sett var försökspersonerna kaukasiska (50 %), följt av latinamerikaner (40 %), afroamerikaner (7 %) och andra ras-/etniska grupper (3 %). Bland mottagarna av MENVEO var 61 %, 17 % och 22 % i åldersgrupperna 11-18 år, 19-34 år respektive 35-55 år, med en medelålder på 23,5 år (SD: 12,9 år). Bland mottagarna av MENACTRA var 31 %, 32 % och 37 % i åldersgrupperna 11-18 år, 19-34 år respektive 35-55 år, med en medelålder på 29,2 år (SD: 13,4 år). Bland MENOMUNE-mottagare var 100 % i åldersgruppen 11-18 år och medelåldern var 14,2 år (SD: 1,8 år).

Booster Vaccination Study

I en öppen multicenterstudie (NCT02986854)15 som genomfördes i USA, 601 försökspersoner i åldern 15 till 51 år fick en enda boosterdos av MENVEO 4 till 6 år efter tidigare vaccination med MENVEO (n = 301; medianålder: 16 år) eller MENACTRA (n = 300; medianålder: 16 år). I alla boostergrupper av MENVEO var 81 % av försökspersonerna vita och 50 % var kvinnor.

I de flesta prövningar övervakades begärda lokala och systemiska biverkningar dagligen under 7 dagar efter varje (en eller flera) vaccinationer och registrerades på ett dagbokskort. Deltagarna övervakades för oönskade biverkningar som inkluderade biverkningar som krävde ett läkarbesök eller besök på akutmottagningen (dvs. medicinskt övervakade) eller som ledde till att en försöksperson drog sig ur studien. Bland barn, ungdomar och vuxna i åldrarna 2-55 år övervakades medicinskt signifikanta biverkningar och allvarliga biverkningar (SAE) under 6 månader efter vaccinationen. I studierna av spädbarn och småbarn i åldern 2-23 månader samlades antingen alla medicinskt övervakade eller alla medicinskt betydelsefulla biverkningar in under perioden mellan spädbarnsdosen/-doserna och småbarnsdoserna och under sexmånadersperioden efter småbarnsdosen.

Sökta biverkningar i primärvaccinationsstudierna

De rapporterade frekvenserna av sökta lokala och systemiska biverkningar från amerikanska spädbarn i den största multinationella säkerhetsstudien av MENVEO2 presenteras i tabell 1. Bland de amerikanska deltagarna i den grupp som fick MENVEO tillsammans med rutinvacciner var 51 % kvinnor; 64 % var kaukasier, 12 % var afroamerikaner, 15 % var latinamerikaner, 2 % var asiater och 7 % tillhörde andra ras-/etniska grupper.

Hos spädbarn som inledde vaccinationen vid 2 månaders ålder och som fick 4-dosserien var vanliga begärda biverkningar (≥10 %) ömhet (24 % till 41 %) och erytem vid injektionsstället (11 % till 15 %), irritabilitet (42-57 %), sömnighet (29-50 %), ihållande gråt (21-41 %), ändrade matvanor (17-23 %), kräkningar (5-11 %) och diarré (8-16 %). Frekvensen av begärda biverkningar som rapporterades för försökspersoner i åldern 2 månader och äldre som fick MENVEO tillsammans med rutinvacciner vid 2, 4, 6 och 12 månaders ålder var jämförbar med frekvensen bland försökspersoner som endast fick rutinvacciner.

Tabell 1: Rater av begärda biverkningar som rapporterats i USA. Spädbarn, 2 månader och äldre, under de 7 dagarna efter varje vaccination med MENVEO som gavs tillsammans med rutinvaccin för spädbarn och småbarn eller enbart rutinvaccin för spädbarn och småbarn vid 2, 4, 6 och 12 års ålder, och 12 månader

Biverkningar	Dos 1		Dos 2		Dos 3		Dos 4
	MENVEO med rutinvaccinb %	Rutinvaccinb %	MENVEO med rutinb %	Routinvaccinb %	MENVEO med rutinb %	Routinvaccinb %	MENVEO med rutinb %	Routinvaccinb %
Lokala biverkningarc	n = 1,250-1 252	n = 428	n = 1 205-1 207	n = 399	n = 1 056-1,058	n = 351-352	n = 1,054-1,055	n = 334-337
Ömhet, any	41	45	31	36	24	32	29	39
Tenderness, avbruten	3	5	2	2	1	3	1	1
Erythema, any	11	14	12	21	14	23	15	25
Erythema, >50 mm	<1	<1	0	0	0	0	0	0	0
Induration, any	8	16	9	17	8	19	8	21
Induration, >50 mm	0	<1	0	0	0	0	0	0	0
Systemiska biverkningar	n = 1,246-1,251	n = 427-428	n = 1,119-1,202	n = 396-398	n = 1,050-1,057	n = 349-350	n = 1,054-1,056	n = 333-337
Irritabilitet, any	57	59	48	46	42	38	43	42
Irritabilitet, severee	2	2	1	3	1	1	2	1
Sömnighet, någon	50	50	37	36	30	30	29	27
Sömnighet, svårf	2	1	1	1	<1	<1	1	1	0
Persisterande gråt, någon	41	38	28	24	22	17	21	18
Persistent gråt, ≥3 timmar	2	2	2	2	1	1	1	1	1
Förändrade matvanor, någon	23	24	18	17	17	13	19	16
Förändring av matvanor, severeg	1	1	1	1	1	<1	1	1	0
Vägran, alla	11	9	7	6	6	4	5	4
Kräkningar, svårh	<1	0	<1	0	<1	0	<1	<1	0
Diarré, någon	16	11	11	8	8	6	13	9
Diarré, allvarlig	<1	<1	<1	<1	<1	<1	<1	1	1
Rashj	3	3	3	4	3	3	4	4	3
Fever ≥38.0°Ck	3	2	4	6	7	6	9	7
Fever 38.0-38,9°C	3	2	4	5	7	6	6	5
Fever 39.0-39,9°C	0	0	1	1	<1	0	2	2	2
Fever ≥40.0°C	0	<1	0	<1	0	0	<1	0
Kliniska prövningar.gov Identifier NCT00806195.2 n = Antal försökspersoner som fyllde i dagbokskortet för ett visst symptom vid den angivna vaccinationen. a As-Treated Safety Subpopulation = amerikanska barn som fick minst 1 dos av studiovaccinet och vars dagbokskort fylldes i enligt protokollet och returnerades till platsen. b Rutinvacciner för spädbarn och småbarn inkluderar DTaP-IPV-Hib och PCV7 vid doserna 1, 2 och 3 samt PCV7, MMRV och hepatit A-vaccin vid dosen 4. HBV- och rotavirusvacciner var tillåtna enligt rekommendationerna från ACIP (Advisory Committee on Immunization Practices). c Lokal reaktogenicitet för MENVEO och PCV7 bedömdes. d Ömhet, allvarlig = Grät när injicerad lem rördes. e Irritabilitet, allvarlig = Kunde inte trösta. f Sömnighet, allvarlig = Sover mest hela tiden, svår att väcka. g Ändrade matvanor, allvarlig = Missade >2 matningar. h Kräkningar, allvarlig = Litet/noll intag under längre tid. i Diarré, allvarlig = ≥6 flytande avföringar, ingen fast konsistens. j Utslag bedömdes endast som närvarande eller inte närvarande, utan gradering för svårighetsgrad. k Axillärtemperatur.

Säkerheten hos en andra dos MENVEO som administrerades vid 12 månaders ålder samtidigt med MMRV undersöktes i en randomiserad, kontrollerad, multicenterstudie5 som genomfördes i USA.USA. Frekvensen av rapporterade begärda biverkningar var jämförbar mellan den grupp som administrerades samtidigt (MENVEO med MMRV) och den grupp som fick enbart MMRV eller enbart MENVEO. Frekvens och allvarlighetsgrad av begärda lokala och systemiska reaktioner som inträffade inom 7 dagar efter vaccination vid 12 månaders ålder visas i tabell 2. Hos försökspersoner som fick både MENVEO och MMRV vid 12 månaders ålder utvärderades lokala reaktioner på båda injektionsställena separat. Mätningar av kroppstemperaturen samlades in under 28 dagar efter besöket vid 12 månaders ålder, då MMRV administrerades till vaccinerade personer. Vanliga begärda biverkningar (≥10 %) bland barn som påbörjade vaccination vid 7 månaders ålder till 23 månaders ålder och som fick 2-dosserien var ömhet (10 % till 16 %) och erytem vid injektionsstället (12 % till 15 %), irritabilitet (27 % till 40 %), sömnighet (17 % till 29 %), ihållande gråt (12 % till 21 %), förändrade matvanor (12 % till 20 %) och diarré (10 % till 16 %). En undersökning av feberprofilen under denna period visade att MENVEO administrerat tillsammans med MMRV inte ökade frekvensen eller intensiteten av feber jämfört med vad som observerades för den grupp som enbart fick MMRV.

Tabell 2: Frekvenser av begärda biverkningar som rapporterats i USA. Småbarn under 7 dagar efter vaccination med MENVEO vid 7-9 månaders och 12 månaders ålder, MENVEO ensam vid 7-9 månaders ålder och med MMRV vid 12 månaders ålder, och MMRV administrerat ensamt vid 12 månaders åldera

Biverkningar	MENVEO		MENVEO + MMRV		MMRV
	MENVEO 7-9 månader %	MENVEO 12 månader %	MENVEO 7-9 månader %	MENVEO med MMRV 12 månader %	MMRV 12 månader %
Lokala biverkningar- MENVEO	n = 460-462	n = 381-384	n = 430-434	n = 386-387
Ömhet, any	11	10	11	16	N/A
Tenderness, svår	<1	<1	<1	<1	0	N/A
Erythema, any	15	13	13	12	N/A
Erythema, >50 mm	<1	<1	0	1	N/A
Induration, any	8	8	7	8	N/A
Induration, >50 mm	<1	<1	0	1	N/A
Lokala biverkningar- MMRV				n = 382-383	n = 518-520
Ömhet, alla	N/A	N/A	N/A	16	19
Tenderness, allvarlig	N/A	N/A	N/A	0	<1
Erythema, any	N/A	N/A	N/A	15	14
Erythema, >50 mm	N/A	N/A	N/A	1	<1
Induration, any	N/A	N/A	N/A	13	8
Induration, >50 mm	N/A	N/A	N/A	<1	0
Systemiska biverkningar	n = 461-463	n = 385-386	n = 430-434	n = 387-389	n = 522-524
Irritabilitet, any	40	27	37	37	44
Irritabilitet, svår	2	2	2	1	3
Sömnighet, någon	26	17	29	26	32
Sömnighet, avbruten	2	1	1	1	2
Persistent gråt, någon	21	12	20	19	20
Persistent gråt, ≥3 timmar	2	1	1	1	2
Förändrade matvanor, någon	17	12	17	20	20
Förändring av matvanor, severee	<1	1	1	2	1
Vägrande, någon	9	6	9	6	6
Kräkningar, allvarligaf	<1	<1	<1	<1	<1	<1
Diarré, någon	16	10	15	15	20
Diarré, severeg	2	1	<1	1	2
Rashh	3	5	6	6	8
Fever ≥38.0°C	5	5	6	9	7
Fever 38.0-38,9°C	3	3	5	7	7
Fever 39.0-39.9°C	2	2	1	1	1	1
Fever ≥40.0°C	<1	1	<1	<1	<1	0
Clinicaltrials.gov Identifier NCT00626327.5 n = Antal försökspersoner som fyllde i dagbokskortet för ett visst symtom vid den angivna vaccinationen. a As-Treated Safety Subpopulation = Amerikanska barn som fick minst 1 dos av studiovaccinet och vars dagbokskort fylldes i enligt protokollet och returnerades till platsen. b Ömhet, allvarlig = Grät när den injicerade lemmen rördes. c Irritabilitet, allvarlig = Oförmögen att trösta. d Sömnighet, allvarlig = Sover för det mesta, svår att väcka. e Ändrade matvanor, allvarlig = Missade >2 matningar. f Kräkningar, allvarlig = Litet/noll intag under längre tid. g Diarré, allvarlig = ≥6 flytande avföring, ingen fast konsistens. h Utslag bedömdes endast som närvarande eller inte närvarande, utan gradering av svårighetsgrad. i Axillär temperatur.

I kliniska prövningar med barn i åldrarna 2 till 10 år,6-9 var de vanligast förekommande biverkningarna (≥10 %) bland alla försökspersoner som fick MENVEO smärta på injektionsstället (31 %), erytem (23 %), irritabilitet (18 %), induration (16 %), sömnighet (14 %), obehag (12 %) och huvudvärk (11 %). Bland försökspersoner i åldern 11 till 55 år var de mest frekventa biverkningarna (≥10 %) bland alla försökspersoner som fick MENVEO smärta på injektionsstället (41 %), huvudvärk (30 %), myalgi (18 %), illamående (16 %) och illamående (10 %).

Frekvensen av begärda biverkningar som rapporterats för försökspersoner i åldrarna 2 till 5 år och 6 till 10 år som fick en engångsdos av MENVEO eller MENACTRA i en randomiserad, kontrollerad, multicenterstudie9 som genomfördes i USA och Kanada visas i tabell 3. Efter en andra dos av MENVEO som administrerades till barn i åldern 2 till 5 år var de vanligaste begärda biverkningarna (≥10 %) smärta vid injektionsstället (28 %), erytem (22 %), irritabilitet (16 %), induration (13 %) och sömnighet (12 %). De efterfrågade biverkningarna från en separat randomiserad, kontrollerad multicenterstudie som genomfördes i USA på ungdomar och vuxna12 anges i tabellerna 4 respektive 5. I ingen av studierna administrerades samtidiga vacciner tillsammans med studiovaccinerna.

Tabell 3: Frekvenser av begärda biverkningar inom 7 dagar efter en enskild vaccination hos barn i åldrarna 2 till 5 år och 6 till 10 år

>

Biverkningar	Deltagare i åldrarna 2 till 5 år
				MENVEO n = 693 %			MENACTRA n = 684 %
	Any	Moderate	Severe	Any	Moderate	Severe
Lokalt Biverkningar
Smärta vid injektionsstället	33	6	1	35	8	0.4
Erythemab	27	5	1	25	3	0.3
Indurationb	18	2	0.4	18	2	0.3
Systemiska biverkningarse
Irritabiliteta	21	6	1	22	7	1
Sömnigheta	16	3	1	18	5	1
Förändring i ätandeta	9	2	1	10	2	0.3
Diarrheaa	7	1	0.1	8	1	0
Headachea	5	1	0	6	1	0.3
Rashc	4	–	–	5	–	–
Arthralgiaa	3	1	0.1	4	1	0
Vomitinga	3	1	0.1	3	1	0
Feverd	2	0.4	0	2	0.3	0
Deltagare i åldrarna 6 till 10 år
Biverkningar	MENVEO n = 582 %			MENACTRA n = 571 %
	Alla	Måttlig	Svårt	Alla	Måttlig	Svårt
Lokala biverkningar
Smärta vid injektionsstället	39	8	1	45	10	2
Erythemab	28	5	1	22	2	0.2
Indurationb	17	2	0.3	13	2	0
Systemiska biverkningar
Huvudvärk	18	3	1	13	2	1
Malaisea	14	3	1	11	3	1
Myalgiaa	10	2	1	10	2	1
Nauseaa	8	2	1	6	2	0.4
Arthralgiaa	6	1	0	4	1	0.4
Chillsa	5	1	0	5	1	0.4
Rashc	5	–	–	3	–	–	–
Feverd	2	1	0	2	0	0.4
Clinicaltrials.gov Identifier NCT00616421.9 a Måttlig: Viss begränsning av normal daglig aktivitet, Svårt: Oförmåga att utföra normal daglig aktivitet. b Måttlig: ≥50-100 mm, Svår: >100 mm. c Utslag bedömdes endast som närvarande eller inte närvarande, utan gradering av svårighetsgrad. d Gradering av feber: All: ≥38°C, Måttlig: 39-39,9°C, allvarlig: ≥40°C. Föräldrarna rapporterade användning av febernedsättande läkemedel för att behandla eller förebygga symtom hos 11 % och 13 % av försökspersonerna i åldern 2-5 år, 9 % och 10 % av försökspersonerna i åldern 6-10 år för MENVEO respektive MENACTRA. e Olika systemiska reaktioner efterfrågades i olika åldersgrupper.

Tabell 4: Frekvens av begärda biverkningar inom 7 dagar efter vaccination hos individer i åldern 11 till 18 år

	Biverkningar	MENVEO n = 1,631 %			MENACTRA n = 539 %
		Alla	Moderat	Svårt	Alla	Moderat	Svårt
Lokala biverkningar Reaktioner
Smärta vid injektionsstället	44	9	1	53	11	1
Erythemab	15	2	0.4	16	1	0
Indurationb	12	2	0.2	11	1	0
Systemiska biverkningar
Huvudvärk	29	8	2	28	7	1
Myalgi	19	4	1	18	5	0.4
Nauseaa	12	3	1	9	2	1
Malaisea	11	3	1	12	5	1
Chillsa	8	2	1	7	1	0.2
Arthralgiaa	8	2	0.4	6	1	0
Rashc	3	–	–	3	–	–
Feverd	1	0.4	0	1	0	0
Clinicaltrials.gov Identifier NCT00450437.12 a Måttlig: Viss begränsning av normal daglig aktivitet, Svårt: Oförmåga att utföra normal daglig aktivitet. b Måttlig: ≥50-100 mm, Svår: >100 mm. c Utslag bedömdes endast som närvarande eller inte närvarande, utan gradering av svårighetsgrad. d Gradering av feber: All: ≥38°C, Måttlig: 39-39,9°C, allvarlig: ≥40°C.

Tabell 5: Frekvenser av begärda biverkningar inom 7 dagar efter vaccination hos individer i åldrarna 19 till 55 år

	Biverkningar	MENVEO n = 1,018 %			MENACTRA n = 336 %
		Alla	Måttlig	Svårt	Alla	Måttlig	Svårt
Lokala biverkningar
Smärta vid injektionsstället	38	7	0.3	41	6	0
Erythemab	16	2	1	1	12	1	0
Indurationb	13	1	0.4	9	0.3	0
Systemiska biverkningar
Huvudvärk	25	7	2	25	7	1
Myalgi	14	4	0.5	15	3	1
Malaisea	10	3	1	10	2	1
Nauseaa	7	2	0.4	5	1	0.3
Arthralgiaa	6	2	0.4	6	1	1
Chillsa	4	1	0.1	4	1	0
Rashc	2	–	–	1	–	–
Feverd	1	0.3	0	1	0.3	0
Clinicaltrials.gov Identifier NCT00450437.12 a Måttlig: Viss begränsning av normal daglig aktivitet, Svårt: Oförmåga att utföra normal daglig aktivitet. b Måttlig: ≥50-100 mm, Svår: >100 mm. c Utslag bedömdes endast som närvarande eller inte närvarande, utan gradering av svårighetsgrad. d Gradering av feber: All: ≥38°C, Måttlig: 39-39,9°C, allvarlig: ≥40°C.

Solicited Adverse Reactions In The Booster Vaccination Study (Adolescents and Adults)

En öppen klinisk multicenterstudie (NCT02986854)15 genomfördes i USA med försökspersoner i åldrarna 15 till 55 år. Metodiken för att utvärdera begärda biverkningar, oönskade biverkningar och allvarliga biverkningar efter en boosterdos av MENVEO liknade de primära vaccinationsstudierna. De vanligaste begärda lokala och systemiska biverkningarna inom 7 dagar efter vaccinationen var smärta vid injektionsstället (36 %) respektive trötthet (38 %).

Solicited Adverse Reactions following Concomitant Vaccine Administration

Säkerheten hos 4-dossserier av MENVEO som administreras samtidigt med rutinmässiga spädbarns- och småbarnsvacciner med amerikansk licens utvärderades i en registreringsgrundande studie2. Säkerheten hos en 2-dos serie av MENVEO som påbörjades vid 7-9 månaders ålder, där den andra dosen administrerades samtidigt med amerikanskt licensierat MMR- och V-vaccin vid 12 månaders ålder, utvärderades i en registreringsgrundande prövning.5 Frekvenser av begärda biverkningar som inträffade 7 dagar efter vaccinationen visas i tabellerna 1 respektive 2. Det fanns ingen signifikant ökning av frekvensen av begärda systemiska eller lokala reaktioner som observerades hos mottagare av rutinmässiga barnvacciner när de samtidigt vaccinerades med MENVEO.

Säkerheten hos MENVEO administrerat samtidigt med Tdap och HPV utvärderades i en singelcenterstudie14 som genomfördes i Costa Rica. Uppsökta lokala och systemiska biverkningar rapporterades enligt ovan. I denna studie fick försökspersoner i åldrarna 11 till 18 år MENVEO samtidigt med Tdap och HPV (n = 540), eller MENVEO följt 1 månad senare av Tdap och sedan 1 månad senare av HPV (n = 541), eller Tdap följt 1 månad senare av MENVEO och sedan 1 månad senare av HPV (n = 539). Vissa efterfrågade systemiska biverkningar rapporterades oftare i den grupp som fick MENVEO, Tdap och HPV samtidigt (huvudvärk 40 %, illamående 25 %, myalgi 27 % och artralgi 17 %) jämfört med den grupp som först fick enbart MENVEO (huvudvärk 36 %, illamående 20 %, myalgi 19 % och artralgi 11 %). Bland de försökspersoner som fick enbart MENVEO (1 månad före Tdap) rapporterade 36 % huvudvärk, 20 % illamående och 16 % myalgi. Bland försökspersoner som fick MENVEO 1 månad efter Tdap rapporterade 27 % huvudvärk, 18 % illamående och 16 % myalgi.

Seriösa biverkningar i alla säkerhetsstudier

Seriösa biverkningar hos försökspersoner som fick en 4-dosserie av MENVEO vid 2, 4, 6 och 12 månader utvärderades i 3 randomiserade, kliniska multicenterstudier.1-3 I de 2 kontrollerade studierna,2,3 var andelen spädbarn som randomiserats för att få 4-dosserien av MENVEO samtidigt med rutinvaccinationer och spädbarn som fick enbart rutinvaccinationer som rapporterade allvarliga biverkningar under olika studieperioder, respektive: a) 2.7 % och 2,2 % under spädbarnsserien, b) 2,5 % och 2,5 % mellan spädbarnsserien och småbarnsdosen, c) 0,3 % och 0,3 % under den första månaden efter småbarnsdosen och d) 1,6 % och 2,2 % under uppföljningsperioden på 6 månader efter den sista dosen. I den tredje studien,1 som kontrollerades fram till småbarnsdosen, var andelen spädbarn som randomiserats till doseringsregimer som innebar att de fick 4 doser MENVEO samtidigt med rutinvaccinationer vid 2, 4, 6 och 12 månader och spädbarn som fick enbart rutinvaccinationer som rapporterade allvarliga biverkningar under olika studieperioder: a) 3 respektive.5 % och 3,6 % under spädbarnsserien, och b) 2,8 % och 3,3 % mellan spädbarnsserien och småbarnsdosen, och c) 0,5 % och 0,7 % under den första månaden efter småbarnsdosen. I samma studie rapporterade 1,9 % av de spädbarn som randomiserats för att få 4-dosserien av MENVEO samtidigt med rutinvaccinationer allvarliga biverkningar under uppföljningsperioden på 6 månader efter småbarnsdosen. De vanligaste allvarliga biverkningar som rapporterades i dessa 3 studier var väsande andning, lunginflammation, gastroenterit och kramper, och de flesta inträffade med högst frekvens efter spädbarnsserien.

I en studie av äldre spädbarn5 som randomiserades till att få 2-dossserien av MENVEO samtidigt med MMRV vid 12 månaders ålder, var frekvensen av allvarliga biverkningar under studien, inklusive uppföljningsperioden på 6 månader efter den sista dosen, 3,6 % och 3,8 % för grupperna som fick MENVEO med MMRV respektive enbart MENVEO. Spädbarn som fick enbart MMRV, som hade en kortare period av studiedeltagande eftersom de rekryterades vid 12 månaders ålder, hade en lägre frekvens av allvarliga biverkningar (1,5 %). Bland 1 597 försökspersoner som ingick i säkerhetspopulationen var de vanligaste rapporterade allvarliga biverkningar i alla studiearmar tillsammans uttorkning (0,4 %) och gastroenterit (0,3 %). I de inlämnade studierna av individer i åldrarna 2 till 23 månader inom 28 dagar efter vaccinationen rapporterades 2 dödsfall i de grupper som fick MENVEO (ett fall av plötslig död och ett fall av sepsis), medan inga dödsfall rapporterades i kontrollgruppen. Inget av dödsfallen bedömdes vara relaterat till vaccinationen. Bland försökspersoner med symtomdebut inom 42 dagar efter vaccinationen (dag 12, 25, 29) diagnostiserades 3/12 049 (0,02 %, 95 % KI: ) mottagare av MENVEO och 0/2 877 (0 %, 95 % KI: ) kontrollmottagare med Kawasakis sjukdom. Ett fall av akut spridd encefalomyelit med symtomdebut 29 dagar efter dos 4 observerades hos en deltagare som fick MENVEO administrerat tillsammans med rutinmässiga amerikanska barnvacciner vid 12 månaders ålder (inklusive MMR- och varicellavacciner).

Informationen om allvarliga biverkningar hos försökspersoner i åldrarna 2 till 10 år härrörde från 3 randomiserade, kontrollerade kliniska studier.7-9 Säkerhetsuppföljningen sträckte sig från 6 till 12 månader och omfattade 2 883 försökspersoner som fick MENVEO. Allvarliga biverkningar som rapporterades under säkerhetsuppföljningsperioderna inträffade hos 21/2 883 (0,7 %) försökspersoner som fick MENVEO, hos 7/1 255 (0,6 %) MENACTRA-försökspersoner och 2/861 (0,2 %) MENOMUNE-försökspersoner. Hos de försökspersoner som fick antingen 1 eller 2 doser MENVEO förekom 6 försökspersoner med pneumoni, 3 försökspersoner med blindtarmsinflammation och 2 försökspersoner med dehydrering; alla andra händelser rapporterades inträffa hos en försöksperson. Bland 1 255 försökspersoner som fick en enda dos MENACTRA och 861 försökspersoner som fick MENOMUNE rapporterades inga händelser som inträffade hos mer än en försöksperson. De allvarliga biverkningar som inträffade inom de första 30 dagarna efter mottagandet av varje vaccin var följande: MENVEO (6/2 883 ) – blindtarmsinflammation, lunginflammation, stafylokockinfektion, uttorkning, febril kramp och tonisk kramp; MENACTRA (1/1255 ) – inguinalbråck; MENOMUNE (2/861 ) – buksmärta, lobär pneumoni. I en stödjande studie6 fick 298 försökspersoner 1 eller 2 doser av MENVEO och 22 (7 %) hade allvarliga biverkningar under en uppföljningsperiod på 13 månader, inklusive 13 försökspersoner med varicella och 2 försökspersoner med laryngit. Alla andra händelser rapporterades inträffa hos 1 försöksperson. Under de 30 dagarna efter vaccinationen i denna studie rapporterades 1 lemskada och 1 fall av varicella.

Informationen om allvarliga biverkningar hos försökspersoner i åldrarna 11 till 55 år härrörde från 5 randomiserade, kontrollerade kliniska studier.10-14 Allvarliga biverkningar som rapporterades inom 6 månader efter vaccinationen inträffade hos 40/6 185 (0,6 %) försökspersoner som fick MENVEO, 13/1 757 (0,7 %) försökspersoner som fick MENACTRA och 5/209 (2,4 %) försökspersoner som fick MENOMUNE. Under de 6 månaderna efter vaccinationen var allvarliga biverkningar som rapporterades av mer än 1 försöksperson följande: MENVEO – blindtarmsinflammation (3 försökspersoner), trafikolycka (3 försökspersoner) och självmordsförsök (5 försökspersoner); MENACTRA – utskjutande av intervertebralskiva (2 försökspersoner); MENOMUNE – ingen. Allvarliga biverkningar som inträffade inom 30 dagar efter vaccinationen rapporterades av 7 av 6 185 (0,1 %) försökspersoner i gruppen som fick MENVEO, 4 av 1 757 (0,2 %) försökspersoner i MENACTRA-gruppen och av ingen av 209 försökspersoner i MENOMUNE-gruppen. De händelser som inträffade under de första 30 dagarna efter immunisering med MENVEO var: vitello-intestinal kanalrest, Cushings syndrom, virushepatit, bäckeninflammatorisk sjukdom, avsiktlig överdosering av flera läkemedel, enkelt partiellt krampanfall och självmordsdepression. De händelser som inträffade under de första 30 dagarna efter immunisering med MENACTRA var: herpes zoster, fall, intervertebral diskprotrusion och angioödem.

Erfarenheter efter marknadsintroduktion

Inom rapporter i kliniska studier har följande biverkningar identifierats under användning av MENVEO efter godkännandet. Eftersom dessa reaktioner rapporteras frivilligt från en population av osäker storlek är det inte alltid möjligt att på ett tillförlitligt sätt uppskatta deras frekvens eller fastställa ett orsakssamband med vaccinet.

Störningar i öron och labyrint

Hörselnedsättning, öronsmärta, svindel, vestibulära störningar.

Ögonstörningar

Öjelidptos.

Allmänna störningar och tillstånd på administreringsstället

Injektionsstället pruritus; smärta; erytem; inflammation och svullnad, inklusive omfattande svullnad av den vaccinerade extremiteten; trötthet; illamående; pyrexi.

Störningar i immunsystemet

Överkänslighetsreaktioner, inklusive anafylaxi.

Infektioner och angrepp

Cellulit på vaccinationsstället.

Skada, förgiftning och procedurkomplikationer

Fall, huvudskada.

Undersökning

Alaninaminotransferas förhöjt, kroppstemperatur förhöjd.

Muskuloskeletala och bindvävssjukdomar

Artralgi, bensmärta.

Sjukdomar i nervsystemet

Svindel, synkope, toniska konvulsioner, huvudvärk, facialispares, balansstörning.

Sjukdomar i andningsorganen, bröstkorgarna och mediastinalen

Orofaryngeal smärta.

Sjukdomar i hud och subkutan vävnad

Hudskrapning.

Observationssäkerhetsstudie efter marknadsintroduktion

I en observationssäkerhetsstudie efter marknadsintroduktion som genomfördes i en amerikansk hälsovårdsorganisation användes data från elektroniska hälsodokumentationer från 48 899 personer i åldrarna 11-21 år för att utvärdera förspecificerade händelser av intresse efter vaccination med MENVEO. Med hjälp av en självkontrollerad fallseriemetod visade Bell’s palsy en statistiskt signifikant ökad risk under perioden 1 till 84 dagar efter vaccinationen jämfört med kontrollperioden, med en övergripande justerad relativ incidens på 2,9 (95 % KI: 1,1-7,5). Bland de 8 rapporterade fallen av Bell’s palsy inträffade 6 fall hos personer som fick MENVEO samtidigt med ett eller flera av följande vacciner: Tdap, HPV och influensavaccin. Alla rapporterade fall av Bell’s palsy löste sig.

Alla NCT-nummer är som noterats i databasen för kliniska prövningar i National Library of Medicine (se clinicaltrials.gov).

1. NCT00474526 (V59P14).
2. NCT00806195 (V59P23).
3. NCT01000311 (V59_33).
4. NCT00310856 (V59P9).
5. NCT00626327 (V59P21).
6. NCT00310817 (V59P7).
7. NCT00262028 (V59P8).
8. NCT00329849 (V59P10).
9. NCT00616421 (V59P20).
10. NCT01018732 (V59P6).
11. NCT00329901 (V59P11).
12. NCT00450437 (V59P13).
13. NCT00474487 (V59P17).
14. NCT00518180 (V59P18).
15. NCT02986854 (V59_77).

Läs hela FDA:s ordningsinformation för Menveo (Meningokocker (grupperna A, C, Y och W-135) Oligosackarid difteri CRM197)