McBride började sin skådespelarkarriär 1991 och medverkade i flera tv-reklamfilmer för kunder som Rooms To Go; hon var också talesperson för Ford. Hon gjorde sin tv-debut i ett avsnitt 1993 av ABC:s juridiska dramaserie Matlock, och senare gästspelade hon i flera andra tv-dramaserier, bland annat In the Heat of the Night, American Gothic, Profiler, Walker, Texas Ranger och Dawson’s Creek. I den sistnämnda spelade hon Nina – en filmfantast som charmar Dawson efter att han gjort slut med Jen – i säsong 1 avsnittet ”Road Trip” (1998) – och 2003 återvände hon till seriefinalen med en annan karaktär.
Under 1990-talet hade McBride biroller i flera TV-filmer, till exempel Her Deadly Rival (1995) mot Annie Potts och Harry Hamlin, Close to Danger (1997) med Rob Estes, Any Place But Home (1997) och Pirates of Silicon Valley (1999). År 1996 medverkade hon i CBS miniserie A Season in Purgatory, baserad på Dominick Dunnes likalydande roman från 1993. Mellan 2000 och 2010 arbetade hon som casting director för film och reklamfilm i Atlanta, Georgia, och medverkade i flera kortfilmer. År 2007 gav regissören Frank Darabont McBride rollen som ”kvinnan med barnen hemma” i science fiction-skräckfilmen The Mist, tillsammans med Thomas Jane, Laurie Holden och Marcia Gay Harden. McBride var aktuell för en större roll i filmen men ville inte ta en betydande mängd tid från sitt jobb som casting director. Året därpå medverkade hon i Lifetimes tv-film Living Proof.
The Walking DeadRedigera
McBrides tidigare relation med Darabont ledde till att han gav henne rollen som Carol Peletier i AMC:s tv-dramaserie The Walking Dead – hennes största roll hittills. Peletier är en änka i mitten av fyrtiotalet och en omtänksam mamma till den förstaklassiga Sophia som kämpar för att överleva i en våldsam postapokalyptisk värld befolkad av köttätande zombier och de få överlevande människorna, varav vissa är djävulska och ännu farligare än zombierna själva. McBride provspelade inte för rollen, som hon trodde var tillfällig. Hon var en återkommande skådespelare i säsong 1 och befordrades till serieregistrerad för säsong 2. McBrides namn dök upp i den inledande krediteringssekvensen från och med det första avsnittet av säsong 4. Carol skulle egentligen ha dödats i avsnittet ”Killer Within”, men producenterna ändrade så småningom sina planer.
När serien fortskrider utvecklas McBrides karaktär från att vara svag och beroende till en stark, listig och lojal krigare. Hennes karaktärsriktning kontrasteras mellan de två medierna. I serietidningen är Carol mycket yngre och uppvisar en neurotisk, självcentrerad och naiv framtoning. Under hela sin tid i serierna blir hon alltmer instabil till den grad att hon blir självdestruktiv. TV-serien skiljer sig i dessa avseenden, eftersom hon visas som en sträng, pragmatisk och medkännande person som gradvis har byggt upp en inre styrka. Producenterna av serien, Scott M. Gimple och Robert Kirkman, sade 2014 att ”Carol är sin egen unika karaktär; det skulle vara en björntjänst mot Melissa McBride att säga att hon har utvecklats till Carol från serietidningarna. Carol i TV-serien är en helt originell skapelse som vi kommer att fortsätta att utforska i serien med stor effekt. Alla i författarrummet älskar den karaktären, och vi är mycket nöjda med vad Melissa har bidragit med. Hon har definitivt blivit en karaktär att hålla ögonen på, och hon har riktigt spännande saker framför sig.”
McBride har fått kritikerkommentarer för sin roll som Carol och fick positiva recensioner från kritikerna under säsong 3, 4 och 5. Många kritiker berömde McBrides prestation i avsnittet i säsong 4 som var centrerat kring hennes karaktär, ”The Grove”. Andra lyfte fram Carols handlingar i premiären av säsong 5, ”No Sanctuary”, som fick kritikerros och positivt mottagande av fansen. Trots beröm från vissa kritiker och en fan-kampanj fick McBride ingen nominering till Primetime Emmy Award 2014 för Outstanding Supporting Actress in a Drama Series. Däremot vann hon 40th Annual Saturn Award för bästa kvinnliga biroll på tv och blev nominerad till 2014 Critics’ Choice Television Award för bästa kvinnliga biroll i en dramaserie för sin insats i säsong 4. I mars 2015 nominerades McBride till Fangoria Chainsaw Award för bästa huvudrollsinnehavare i en tv-serie för sin roll som Carol. Hon vann återigen Saturn Award för bästa kvinnliga biroll på tv vid den 41:a Saturn Awards, för andra året i rad.
McBride kommer att återuppta sin roll som Carol i en spin-off-serie med henne och Daryl Dixon (spelad av Norman Reedus) i centrum, efter avslutningen av den 11:e och sista säsongen av The Walking Dead. Angela Kang kommer att vara showrunner för serien, som ska ha premiär 2023.