Kombination av immunterapi med BRAF- eller MEK-hämmare
Det finns allt fler bevis för att användningen av BRAF- eller MEK-hämmare kan resultera i en aktivering av immunsystemet och att detta har ett samband med det kliniska svaret. Betydande ökningar av T-cellers CD4+ och CD8+ tumörinfiltration efter behandling med vemurafenib eller dabrafenib har rapporterats, och denna ökning av den intratumorala T-cellstätheten är korrelerad med en minskning av tumörstorleken och en ökning av nekros (Wilmott et al., 2012). I biopsier av patienter med sjukdomsprogression reducerades dessutom den intratumorala tätheten av CD4/CD8+ T-celler till nivåer som observerades före behandling med BRAF-hämmare. Dessa resultat tyder på att BRAF-hämmare kan öka förmågan hos cytotoxiska T-celler att infiltrera metastaserande melanom. Andra in vitro-studier har visat att behandling av cellinjer med en BRAF-hämmare inducerar uttrycket av antigener på melanomcellens yta, vilket stimulerar igenkänning av melanomceller av antigenspecifika T-celler. Ökade nivåer av nekros och apoptos observerades också som svar på BRAF-hämmare som inducerade ett immunsvar (Wargo, Cooper, & Flaherty, 2014).
Flera kliniska prövningar för att utvärdera kombinationen av riktade BRAF/MEK-hämmare med immunterapi har genomförts. I en fas I-studie med samtidig administrering av vemurafenib och ipilimumab rekryterades patienter som var naiva för tidigare behandling (Ribas, Hodi, Callahan, Konto, & Wolchok, 2013). Den första kohorten av sex patienter fick båda substanserna i de fullständiga godkända doserna, med början med en inkörningsperiod på 1 månad med enkelverkande vemurafenib 960 mg två gånger dagligen, följt av fyra infusioner av ipilimumab 3 mg/kg/kroppsvikt var tredje vecka och samtidiga doser av vemurafenib två gånger dagligen. Grad 3-höjningar av aminotransferasnivåerna inträffade hos fyra patienter. I en andra kohort av sex patienter som rekryterades med en lägre 720 mg två gånger dagligen dos av vemurafenib med full dos ipilimumab, utvecklades förhöjda aminotransferasnivåer hos de fyra första patienterna. Dessutom hade två patienter (en i varje kohort) grad 2-3-förhöjningar av totala bilirubinhalter med samtidiga grad 3-förhöjningar av aminotransferashalter. Alla hepatiska biverkningar i de två kohorterna var asymtomatiska och reversibla efter utsättning av studieläkemedlen eller med administrering av glukokortikoider. Denna studie stängdes dock för ytterligare patienttillströmning på grund av allvarlig levertoxicitet.
Vemurafenib studerades också i kombination med anti-PD-L1-medlet atezolizumab i en fas I-studie (Sullivan et al., 2016a). Tre olika kohorter av patienter rekryterades. Den första kohorten fick vemurafenib 720 mg två gånger dagligen med samtidig atezolizumab 20 mg/kg intravenöst (IV) var tredje vecka. Den andra kohorten började med full dos vemurafenib 960 mg två gånger dagligen och fortsatte sedan efter dag 56 med 720 mg två gånger dagligen samtidigt med atezolizumab i en dos av 15 mg/kg IV var tredje vecka. Den tredje kohorten fick vemurafenib 960 mg två gånger dagligen fram till dag 28, då de övergick till den lägre dosen 720 mg två gånger dagligen med fast dos atezolizumab 1200 mg. Preliminära data från 17 patienter rapporterade en ORR på 76 % hos alla patienter; ORR var 33 % i den första kohorten, 75 % i den andra kohorten och 100 % i den tredje kohorten. Medianvaraktigheten av respons var 20,9 månader (6,9, ej uppnått). Grade 3 biverkningar relaterade till atezolizumab hos alla patienter var 41 %, med en högre förekomst i den första kohorten (65 % jämfört med 33 % och 38 % i den andra respektive tredje kohorten). Grade 3-wemurafenib-relaterade biverkningar under kombinationsperioden inträffade hos 59 % av patienterna (100 % i den samtidiga kohorten och 50 % i de förskjutna kohorterna). Inga behandlingsrelaterade biverkningar av grad 4-5 rapporterades. Behandlingsrelaterade allvarliga biverkningar inkluderade pyrexi och dehydrering (n=1), som försvann. Ingen atezolizumab-relaterad toxicitet ledde till att behandlingen avbröts. Staggerad dosering av atezolizumab och vemurafenib efter inkörning av vemurafenib tolererades bättre än samtidig dosering. Denna studie omfattar också en pågående fjärde expansionskohort där patienterna får en 28-dagars inledande behandlingsfas med cobimetinib plus vemurafenib följt av trippelkombination av vemurafenib 720 mg, cobimetinib 60 mg och atezolizumab 800 mg. Preliminära data från 29 patienter tyder på att denna trippelkombination har en hanterbar säkerhetsprofil, med biverkningar som liknar dem som observerats med atezolizumab plus vemurafenib, och en obekräftad svarsfrekvens på 83 % (95 % KI=64,2-94,2) (Sullivan et al, 2016b).
Kombinationen av atezolizumab och kobimetinib har också undersökts i en fas Ib-studie i solida tumörer, inklusive 20 patienter med metastaserat melanom (Infante et al., 2016). En klinisk fördel av kombinationen observerades oavsett BRAF-status (BRAF-mutant: ORR 40 %, median PFS 11,9 månader; BRAF vildtyp: ORR 50 %, median PFS 15,7 månader). Atezolizumab och kobimetinib hade också en hanterbar säkerhetsprofil, liknande den som observerades med enbart atezolizumab eller kobimetinib plus vemurafenib.
Kombinationen av dabrafenib och ipilimumab har också utvärderats. I en fas I-studie tolererades dabrafenib 100 mg två gånger dagligen och ipilimumab 3 mg/kg var tredje vecka i fyra doser väl utan levertoxicitet. Tillägget av trametinib 1 mg en gång dagligen i en trippelkombination var dock förknippat med en hög frekvens av gastrointestinala händelser, där två av sju patienter utvecklade kolit av grad 3 som komplicerades av perforation (Puzanov et al., 2015). På grund av detta stoppades rekryteringen till trippelkombinationsarmen medan kombinationsarmen med dabrafenib och ipilimumab pågår. I en annan pågående studie utvärderas trippelkombinationen av dabrafenib 150 mg två gånger dagligen, trametinib 2 mg en gång dagligen och anti-PD-L1-antikroppen durvalumab (MEDI4736) i en dos av 10 mg/kg varannan vecka (Ribas, Butler, et al., 2015, Ribas, Puzanov, et al., 2015). Tjugosex patienter med BRAF-muterat avancerat melanom har behandlats med en ORR på 69 %, och 16 av 18 patienter har pågående svar. Det fanns ingen potentiering av immunrelaterade biverkningar, även om en immunaktivering efter behandlingen observerades. I synnerhet ökade frekvensen av tumörinfiltrerande CD8+ T-celler, liksom nivåerna av interferon-γ och andra Th1-associerade faktorer i plasma. Längre uppföljning behövs för att bekräfta dessa resultat.
En annan pågående fas I-studie är KEYNOTE-022, som undersöker säkerheten och effekten av pembrolizumab i kombination med dabrafenib och trametinib. I preliminära data behandlades 15 patienter med pembrolizumab på 2 mg/kg var tredje vecka och dabrafenib 150 mg två gånger dagligen med trametinib 2 mg dagligen (Ribas et al., 2016). Dosbegränsande toxiciteter rapporterades hos 3 patienter; 1 patient hade grad 4 neutropeni, en andra hade grad 4 förhöjt alaninaminotransferas och en tredje hade grad 3 förhöjt aspartattransaminas, alaninaminotransferas och gamma-glutamyltransferas; alla tre avbröt behandlingen. Alla händelser gick över och inga behandlingsrelaterade dödsfall observerades. Tio patienter (67 %) drabbades av händelser av grad 3-4 och fem (33 %) avbröt behandlingen. Obekräftad ORR var 60 %. En fas II-studie kommer att ytterligare utvärdera säkerheten och effekten av denna trippelkombination.