KLINISK FARMACOLOGI

Aktionsmekanism

Flera utredare har rapporterat om den aptithöjande egenskapen hos megestrolacetat och dess möjliga användning vid kachexi. Den exakta mekanism genom vilken megestrolacetat ger effekter vid anorexi och kachexi är för närvarande okänd.

Farmakokinetik

Absorption och distribution

De genomsnittliga plasmakoncentrationerna av megestrolacetat efter administrering av 625 mg (125 mg/ml) Megace® ES oral suspension är likvärdiga med 800 mg (40 mg/ml) megestrolacetat oral suspension hos friska frivilliga.

För att karakterisera dosproportionaliteten hos Megace® ES genomfördes farmakokinetiska studier över ett intervall av doser vid administrering under fastande och matande förhållanden.

Farmakokinetiken för megestrolacetat var linjär i doseringsintervallet mellan 150 mg och 675 mg efter administrering av Megace® ES oavsett måltidsförhållande. Den genomsnittliga högsta plasmakoncentrationen (Cmax) och den tematiska arean under koncentrationstidskurvan (AUC) efter en måltid med hög fetthalt ökade med 48 % respektive 36 % jämfört med dem under fastande tillstånd efter administrering av 625 mg Megace® ES. Denna födoeffekt är mindre än den som sågs för den ursprungliga formuleringen, megestrolacetat 800 mg/20 ml, där en måltid med hög fetthalt signifikant ökade AUC och Cmax av megestrolacetat till 2-faldigt respektive 7-faldigt jämfört med dem under fastande tillstånd. Det fanns ingen skillnad i säkerhet efter administrering i matat tillstånd, därför kan Megace® ES tas utan hänsyn till måltider.

Farmakokinetiken av megestrolacetat vid steady state i plasma utvärderades hos 10 vuxna, kachektiska manliga vuxna patienter med förvärvat immunbristsyndrom (AIDS) och en ofrivillig viktnedgång på mer än 10 % av utgångsvärdet, som fick enstaka orala doser av 800 mg/dag megestrolacetatoralt suspenderat under 21 dagar. Medelvärdet (±1SD) av Cmax för megestrolacetat var 753(±539) ng/mL. Den genomsnittliga AUC var 10476 (±7788) ng x hr/mL. Medianvärdet för Tmax var fem timmar.

I en annan studie doserades 24 asymtomatiska hiv-seropositiva manliga vuxna personer en gång dagligen med 750 mg megestrolacetat oralsuspension i 14 dagar. Medelvärdena för Cmax och AUC var 490 (±238) ng/ml respektive 6779 (±3048) hr x ng/ml. Medianvärdet för Tmax var tre timmar. Det tematiska Cmjn-värdet var 202 (±101) ng/mL. Det genomsnittliga % fluktuationsvärdet var 107 (±40).

Metabolism och utsöndring

Den huvudsakliga vägen för läkemedelseliminering hos människor är urin.När radioaktivt märkt megestrolacetat administrerades till människor i doser på 4till 90 mg varierade urinutsöndringen inom 10 dagar från 56,5 % till 78,4 % (medelvärde66,4 %) och fekal utsöndring varierade från 7,7 % till 30,3 % (medelvärde 19,8 %). Den totala återvunna radioaktiviteten varierade mellan 83,1 % och 94,7 % (medelvärde 86,2 %).

Megestrolacetatmetaboliter som identifierades iurin utgjorde 5 % till 8 % av den administrerade dosen. Respiratorisk utsöndring av märkt koldioxid och fettlagring kan ha stått för åtminstone en del av den radioaktivitet som inte hittades i urin och feces.

Den genomsnittliga halveringstiden för eliminering av megestrol varierade mellan 20 och 50 timmar hos friska försökspersoner.

Specifika populationer

Farmakokinetiken för megestrolacetat har inte undersökts hos specifika populationer, t.ex. pediatriska, njurfunktionsnedsättning och leverfunktionsnedsättning.

Läkemedelsinteraktioner

Effekterna av indinavir, zidovudin eller rifabutin på megestrolacetats farmakokinetik har inte studerats.

Zidovudin

Farmakokinetiska studier visar att det inte finns några signifikanta förändringar i exponeringen av zidovudin när megestrolacetat administreras med detta läkemedel.

Rifabutin

Farmakokinetiska studier visar att det finns icke-signifikanta förändringar i exponeringen av rifabutin när megestrolacetat administreras tillsammans med detta läkemedel.

Indinavir

En farmakokinetisk studie på friska manliga försökspersoner visade att samtidig administrering av megestrolacetat (675 mg i 14 dagar) och indinavir (engångsdos 800 mg) resulterar i en signifikant minskning av de farmakokinetiska parametrarna (~32 % för Cmax och ~21 % för AUC) för indinavir.

Djurfarmakologi och/eller toxikologi

Långvarig behandling med Megace® ES kan öka risken för luftvägsinfektioner. En tendens till ökad frekvens av luftvägsinfektioner, minskat antal lymfocyter och ökat antal neutrofiler observerades i en tvåårig kronisk toxicitets-/karcinogenicitetsstudie av megestrolacetat som utfördes på råttor.

Kliniska studier

Varje effekt av Megace® ES (megestrolacetat oralsuspension, 125 mg/ml) baserades på två prövningar av megestrolacetat oralsuspension (40 mg/ml). Dessa två prövningar beskrivs nedan.

Prövning 1

Den ena var en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie som jämförde megestrolacetat (MA) i doserna 100 mg, 400 mg och 800 mg per dag jämfört med placebo hos aidspatienter medanorexi/kachexi och betydande viktnedgång. Av de 270 patienter som gick in i studien uppfyllde 195 alla inklusions-/exklusionskriterier, hade minst två ytterligare viktmätningar efter baslinjen under en tolvveckorsperiod eller hade en viktmätning efter baslinjen men avbröt studien på grund av terapeutiskt misslyckande. Procentandelen patienter som ökade 2,3 kg eller mer vid maximal viktökning under 12 studieveckor var statistiskt signifikant större för de 800 mg (64 %) och 400 mg (57 %) MA-behandlade grupperna än för placebogruppen (24 %). Medelvikten ökade från baslinjen till sista utvärderingen under 12 studieveckor i den 800 mg MA-behandlade gruppen med 3,5 kg, 400 mg MA-gruppen med 1,9 kg, 100 mg MA-gruppen med 0,9 kgoch minskade i placebogruppen med 0,7 kg. Genomsnittliga viktförändringar vid 4, 8 och 12 veckor för patienter som kunde utvärderas med avseende på effekt i de två kliniska prövningarna visas grafiskt. Förändringar i kroppssammansättning under de 12 studieveckorna som mättes med bioelektrisk impedansanalys visade ökningar i kroppsvikt utanför vatten i de MA-behandlade grupperna. Dessutom utvecklades eller förvärrades ödem hos endast 3patienter.

Större andelar av MA-behandlade patienter i 800 mg-gruppen (89 %), 400 mg-gruppen (68 %) och 100 mg-gruppen (72 %), än iplacebogruppen (50 %), uppvisade en förbättring av aptiten vid den senaste utvärderingen under de 12 studieveckorna. En statistiskt signifikant skillnad observerades mellan den 800 mg MA-behandlade gruppen och placebogruppen i förändringen av kaloriintaget från baslinjen till tidpunkten för maximal viktförändring. Patienterna ombads att bedöma viktförändring, aptit, utseende och övergripande uppfattning om välbefinnande i en enkät med nio frågor. Vid maximal viktförändring var det endast den 800 mg MA-behandlade gruppen som gav svar som var statistiskt signifikant mer gynnsamma på alla frågor jämfört med den placebobehandlade gruppen. En dosrespons noterades inte i undersökningen med positiva svar som korrelerade med högre dos för alla frågor.

Studie 2

Den andra studien var en multicenter, randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad studie som jämförde megestrolacetat 800 mg/dagversus placebo hos AIDS-patienter med anorexi/kachexi och signifikant viktnedgång. Av de 100 patienter som deltog i studien uppfyllde 65 alla inklusions-/exklusionskriterier, hade minst två ytterligare viktmätningar efter baslinjen under en tolvveckorsperiod eller hade en viktmätning efter baslinjen men avbröt studien på grund av terapeutiskt misslyckande. Patienterna i den 800 mg MA-behandlade gruppen hade en statistiskt signifikant större ökning av den genomsnittliga maximala viktförändringen än patienterna i placebogruppen. Från baslinjen till studievecka 12 ökade medelvikten med 5,1 kg i den MA-behandlade gruppen och minskade med 1,0 kg i placebogruppen.Förändringar i kroppssammansättning som mättes med bioelektrisk impedansanalys visade ökningar av icke-vattenvikten i den MA-behandlade gruppen (se tabellen Kliniska studier). Inga ödem rapporterades i den MA-behandlade gruppen. En större andel MA-behandlade patienter (67 %) än placebobehandlade patienter (38 %) uppvisade en förbättring av aptiten vid den sista utvärderingen under de 12 studieveckorna; denna skillnad var statistiskt signifikant. Det fanns inga statistiskt signifikanta skillnader mellan behandlingsgrupperna i genomsnittlig kaloriförändring eller i dagligt kaloriintag vid tidpunkten för maximal viktförändring. I samma enkät med 9 frågor som refererades i den första studien visade patienternas bedömningar av viktförändring, aptit, utseende och övergripande uppfattning av välbefinnande ökningar av medelvärdena hos MA-behandlade patienter jämfört med placebogruppen.

I båda studierna tolererade patienterna läkemedlet väl och nostatiskt signifikanta skillnader sågs mellan behandlingsgrupperna med avseende på laboratorieavvikelser, nya opportunistiska infektioner, lymfocytantal, T4-antal, T8-antal eller hudreaktivitetstest .

Tabell 2: Kliniska prövningar av megestrolacetat oral suspension med klinisk effekt

>

Megestrolacetat oral suspension med klinisk effekt
	Försök 1. Studietillfällena 11/88 till 12/90				Prov 2 – Studietillfällena 5/89 till 4/91
Megestrolacetat, mg/dag	0	100	400	800	0	800
Ingångspatienter	38	82	75	75	48	52
Utvärderbara patienter	28	61	53	53	29	36
Medel förändring i vikt (kg)
Baslinje till 12 veckor	0.0	1,3	4,2	4,9	-1,0	5,1
% patienter ≥ 2.3 kg ökning vid sista utvärderingen i 12 veckor	21	44	57	64	28	47
Genomsnittliga förändringar i kroppssammansättning*:
Fet kroppsmassa (kg)	0.0	1,0	1,3	2,5	0,7	2,6
Lean Body Mass (kg)	-0,8	-0,1	0.7	1,1	-0,7	-0,3
Vatten (liter)	-1,3	-0,3	0,0	0,0	0,0	-0,1	-0,1	-0.1
% Patienter med förbättrad aptit:
Vid tidpunkten för maximal
Viktförändring		50	72	72	93	48	69
Vid sista utvärderingen efter 12 veckor	50	72	68	89	38	67
Genomsnittlig förändring av det dagliga kaloriintaget:
Baslinje till tidpunkt för maximal
Viktförändring	-107	326	308	646	30	464
*Baserad på bestämningar av bioelektrisk impedansanalys vid den senaste utvärderingen efter 12 veckor.

Figur 2: Genomsnittlig viktförändring för patienter som kunde utvärderas för effekt i prövning 1

Figur 3: Genomsnittlig viktförändring för patienter som kunde utvärderas för effekt i försök 2

.