Maraviroc (känt under handelsnamnet Celsentri i Europa och Selzentry i USA) är det första läkemedlet i en ny klass av antiretrovirala läkemedel som kallas CCR5-hämmare. Maraviroc hindrar hiv från att ta sig in i oinfekterade celler genom att blockera den dominerande vägen in på ytan av vissa immunceller, CCR5-receptorn.

År 2007 godkändes läkemedlet för användning i kombination med andra antiretrovirala läkemedel, av behandlingserfarna personer med ett bekräftat CCR5-tropiskt virus i USA och godkännandet för försäljning i Europa för behandlingserfarna personer följde strax därefter. Maraviroc fick licens för användning hos antiretrovirala naiva patienter i USA i november 2009.

Effektivitet

ART-erfarna patienter

Godkännandet av maraviroc för behandlingserfarna personer baserades på 24-veckorsresultat från MOTIVATE-studierna. (Lalezari) Betydligt fler individer som fick maraviroc tillsatt till optimerad antiretroviral bakgrundsbehandling (ART) uppnådde en virusbelastning under 400 kopior/ml och under 50 kopior/ml jämfört med individer som fick optimerad bakgrundsbehandling plus placebo.

MOTIVATE 1 och 2 var fas IIb/III-studier som var utformade för att undersöka säkerheten och effekten av maraviroc. Båda studierna hade liknande utformning och omfattade mycket behandlingserfarna individer med CCR5-tropiskt hiv. MOTIVATE 1 ägde rum i USA och Kanada och MOTIVATE 2 inkluderade individer från Europa och Australien samt Nordamerika.

Individer med CCR5-tropiskt hiv och viruslaster över 5 000 kopior/ml på nuvarande behandling rekryterades. Alla deltagare hade resistens mot minst ett medel från var och en av de tre största läkemedelsklasserna, inklusive minst två proteashämmare. I båda studierna fick deltagarna en bakgrundsbehandling som optimerades genom resistenstestning. (Nelson) De randomiserades sedan till att få antingen placebo eller en dos maraviroc på 300 mg en gång dagligen eller en dos av läkemedlet på 150 mg två gånger dagligen. Dosen maraviroc som individerna i studiens behandlingsarmar fick bestämdes av läkemedlen i deras bakgrundsbehandling.

Observerbart är att 69 % av maravirocgruppen som fick en gång dagligen och 75 % av maravirocgruppen som fick två gånger dagligen hade två eller färre aktiva läkemedel i sin bakgrundsbehandling. Ingen av deltagarna använde förstärkt darunavir och cirka 10 % inkluderade förstärkt tipranavir i sin regim. (Fatkenheuer) (Gulick)

Andelen personer med odetekterbar virusbelastning minskade något efter vecka 24 i maraviroc-behandlingsgrupperna, men vid vecka 48 hade nästan 47 % av personerna en virusbelastning under 50 kopior/ml jämfört med 16 % i placebogruppen. En majoritet av personerna (~58 %) hade viral belastning under 400 kopior/ml jämfört med endast 22 % av personerna i placebogruppen vid vecka 48. Det fanns en ihållande ökning av CD4-celler i båda maraviroc-innehållande behandlingsarmarna (+113 och 122 celler/mm3 i behandlingsarmarna med behandling en gång respektive två gånger dagligen).

Vid 48 veckor uppnådde 61 % av de individer som tidigare varit naiva för T-20 och som inkluderade det som en del av en optimerad ART-bakgrund virusbelastning under 50 kopior/ml i maraviroc-behandlingsarmen två gånger dagligen och 71 % i den behandlingsarmen hade virusbelastning under 400 kopior/ml. Bland dem med tidigare erfarenhet av T-20 var det bara 32 % som uppnådde en virusbelastning på mindre än 50 kopior/ml. (Gulick)

Behandling med maraviroc är mer sannolikt att misslyckas hos personer som hade utvecklat X4-tropiskt eller dual/mixed tropiskt virus utöver det CCR5-tropiska virus som maraviroc var avsett att undertrycka. CD4-cellantalet visade sig dock vara högre även hos personer som upplevde att maravirocbehandlingen misslyckades, och om maravirocbehandlingen upphörde hos dem som upplevde en tropismförskjutning observerades att viruspopulationen försköts tillbaka till R5-tropism inom en månad i nästan alla fall. (van der Ryst)

ART-naiva patienter

MERIT var en fas III-studie som jämförde effekten av maraviroc (Celsentri/Selzentry) med effekten av efavirenz (Sustiva) i kombination med zidovudin/lamivudin (Combivir) hos personer som var antiretroviralt naiva. Alla deltagare i studien ansågs vara mottagliga för maraviroc efter ett test för R5-tropiskt virus. (Saag, 2007)

I den första analysen var det något mindre sannolikt att deltagarna i maraviroc-behandlingsarmen uppnådde en hiv-viralbelastning som var mindre än 50 kopior/ml än deltagarna i efavirenz-armen. (Vid den här tiden hade maraviroc-armen som behandlades en gång dagligen upphört och alla hade övergått till dosering två gånger dagligen). När 96-veckorsanalysen använde ett förbättrat tropismtest för att utesluta resultat från personer som inte hade CCR5-tropiskt virus sågs dock jämförbar virologisk effekt i behandlingsarmarna. (Saag, 2009)

I studien rekryterades 721 individer (29 % kvinnor) med en genomsnittlig ålder på cirka 37 år. Nästan 400 var från det norra halvklotet och drygt 300 var från länderna på det södra halvklotet, Argentina, Australien och Sydafrika.

Den efavirenzbehandlade armen drabbades av fler aids-definierande sjukdomar, biverkningar av grad 3/4 och maligniteter (4 vs 1). Bara 4 % (22) av maravirocbehandlade personer avbröt behandlingen på grund av biverkningar, jämfört med nästan 14 % (56) i efavirenz-armen. Grad 3/4 transaminasavvikelser var likartade mellan grupperna. Det fanns en något större ökning av CD4-cellerna i maraviroc-armen, men den kliniska relevansen av detta resultat är oklar.

De som använde efavirenz var mer benägna att drabbas av neuropsykiatriska biverkningar som yrsel och onormala drömmar, medan de som använde maraviroc hade något fler näs- och halsinfektioner och mer bronkit.

Deltagarna i efavirenz-armen upplevde större ökningar av totalkolesterol, kolesterol i lipoprotein med låg densitet (LDL-kolesterol) och triglycerider (alla förknippade med en högre risk för hjärtsjukdom), men också större ökningar av skyddande kolesterol i lipoprotein med hög densitet (HDL-kolesterol).

Tropistestning

CCR5-antagonister fungerar genom att blockera CCR5-co-receptorn, en av de två vägar som hiv kan använda för att ta sig in i celler. En individs virus kan vara uteslutande CCR5-tropiskt, CXCR4-tropiskt (som använder den andra co-receptorn) eller dual- eller mixtropiskt (som kan använda båda vägarna). CCR5-antagonister fungerar endast mot CCR5-tropiskt hiv.

The British HIV Association rekommenderar att tropismtestning bör ske innan man byter till maraviroc, med hjälp av ett genotypiskt test.

Tillämpning

Maraviroc finns tillgängligt som en filmdragerad tablett i styrkorna 150 och 300 mg. Det har godkänts för användning i kombination med andra antiretrovirala läkemedel. Standarddosering för maraviroc är 300 mg två gånger dagligen; dosen är dock beroende av andra läkemedel som tas som en del av en ART-regim.

Två doser maraviroc två gånger dagligen har godkänts:

• 150 mg-dos när den används tillsammans med proteashämmare (med undantag för tipranavir/ritonavir)
• 300 mg-dos när den kombineras med tipranavir/ritonavir, efavirenz, nevirapin, nevirapin, enfuvirtid och andra läkemedel som inte är starka CYP3A-hämmare eller inducerare.

Maraviroc kan tas med eller utan mat.

Biverkningar

De vanligast observerade biverkningarna av maraviroc är hosta, feber, infektioner i de övre luftvägarna, utslag, symtom från rörelseapparaten, buksmärtor och yrsel.

Försiktighet måste iakttas vid förskrivning av maraviroc till personer med befintlig leverdysfunktion eller som har saminfektion med hepatit B eller C. Symtom som utslag, gulsot, mörk urin, kräkningar eller buksmärta bör utredas. Hos 2 % av personerna inträffade biverkningar av grad 3-5 som inkluderade förhöjda bilirubin-, amylas-, lipas-, AST- och ALT-nivåer.

Det har funnits farhågor om att CCR5-hämmare som klass innebär en risk för allvarliga leverbiverkningar och i den amerikanska läkemedelsmyndighetens godkännande av maraviroc anges att produktetiketten ska inkludera en ruta med varning om levertoxicitet.

I avsnittet Varningar/försiktighetsåtgärder i bipacksedeln varnas också för risken för ökad risk för kardiovaskulära sjukdomar som hjärtinfarkt eller yrsel vid snabb uppresning, särskilt hos personer med befintlig njurfunktionsnedsättning.

Säkerhetsanalyser som gjorts vid 48 veckor visar fortfarande inga oväntade biverkningar. Det fanns ingen skillnad mellan placebogruppen och maravirocgruppen när det gäller andelen avbrott på grund av biverkningar (cirka 6 %) eller allvarliga biverkningar (grad 3-4, cirka 17 %). (Hardy)

Resistens

Resistens mot maraviroc uppstår genom att X4-tropiskt virus som inte undertrycks av maravirocs verkan som CCR5-antagonist flyr.

Totalt sett inträffade fler behandlingsbortfall i MOTIVATE-studien, och inträffade snabbare, hos personer som utvecklade förskjutningar bort från rent R5-tropiskt virus. Vid baslinjen hade 751 maravirocbehandlade personer rent R5-tropiskt virus. Av dessa inträffade 63 behandlingsmisslyckanden hos personer som hade utvecklat X4-tropiskt eller dubbelt/mixat virus, jämfört med 35 misslyckanden hos personer som fortfarande uppvisade enbart R5-tropiskt virus. Tiden till misslyckande med ett X4- eller dual/mixed-virus var cirka 30 dagar kortare än för misslyckande med R5-tropiskt virus.

Och även om det inte var förvånande att behandlingssvikt skulle vara förknippat med uppkomsten av X4- eller dual-tropiskt virus, var ett mindre väntat resultat att ökningar av CD4-cellantalet sågs även om maraviroc-behandlingen misslyckades virologiskt. (van der Ryst)

Maraviroc har ingen korsresistens mot läkemedel från andra klasser.

Läkemedelsinteraktioner

Som substrat för enzymet CYP3A4 har maraviroc potentiella interaktioner med andra läkemedel som bryts ner av detta enzym. När maraviroc ges tillsammans med CYP3A-hämmare ska dosen minskas till 150 mg två gånger dagligen. Dessa läkemedel inkluderar bland annat de flesta proteashämmare (utom tipranavir/ritonavir), ketokonazol, itrakonazol, klaritromycin, nefazadon och telitromycin. (Muirhead) (Abel)

Maraviroc-doseringen måste ökas i närvaro av ett antal läkemedel på grund av deras effekter på dess metabolism genom cytokrom p450-systemet. Dosen av maraviroc på 600 mg två gånger dagligen ska användas med alla CYP3A-inducerare (utan CYP3A-hämmare), inklusive efavirenz, rifampicin, karbamazepin, fenobarbital och fenytoin.

Etravirin (Intelence), en potent inducerare av cytokrom p450 CYP3A4-vägen, har visat sig påskynda metabolismen av maraviroc enormt och det minskar de totala maravirockoncentrationerna under en 12-timmarsperiod med 53 % (AUC12) och toppnivåerna av maraviroc (Cmax) med 60 %. Om en person inte också tar en potent CYP3A4-hämmare, t.ex. en proteashämmare, är följaktligen den rekommenderade kliniska dosen för maraviroc tillsammans med etravirin 600 mg två gånger dagligen. Om maraviroc doseras tillsammans med etravirin och darunavir tillsammans är dock dosen 150 mg två gånger dagligen tillräcklig. Samtidig administrering av etravirin/darunavir/ritonavir med maraviroc ökade exponeringen av maraviroc med 210 % (AUC12) och toppnivåerna (Cmax) med 77 % jämfört med maraviroc ensam.

Dessa resultat, där kombinationen av en potent inducerare av CYP-medierad metabolism (etravirin) och en potent hämmare av CYP-medierad metabolism (darunavir/ritonavir) ger en nettoökning av maravirokkoncentrationerna, överensstämmer med tidigare data från kombinationer av inducerare/hämmare, där nettoeffekten verkar vara hämning.

Farmakokinetiska data om etravirin visade ingen effekt av maraviroc på etravirins farmakokinetik. Därför är ingen dosjustering av etravirin nödvändig. Dosen förblir 200 mg två gånger dagligen. Säkerhetsdata från studien visade att samtidig administrering av etravirin och maraviroc var generellt sett säker och tolererades väl.

Barn

Maraviroc har godkänts i Europeiska unionen för användning hos behandlingsexperimenterade barn i åldrarna 2 år och äldre som väger 10 kg eller mer.

Graviditet

Det finns otillräcklig information om maravirocs effekter på fostret, men inga bevis för en potentiell skada från djurstudier. Maravirocs blodnivåer förändras inte nämnvärt under graviditet.