Asymmetriska Mannichreaktioner
Framsteg har gjorts mot asymmetriska Mannichreaktioner. När den är korrekt funktionaliserad har den nybildade etylenbryggan i Mannichaddukten två prochirala centra som ger upphov till två diastereomeriska par av enantiomerer. Den första asymmetriska Mannich-reaktionen med en omodifierad aldehyd genomfördes med (S)-prolin som en naturligt förekommande chiral katalysator.
Den reaktion som äger rum sker mellan en enkel aldehyd, t.ex. propionaldehyd, och ett imin som härstammar från etylglyoxylat och p-metoxianilin (PMP = parametoxifenyl) som katalyseras av (S)-prolin i dioxan vid rumstemperatur. Reaktionsprodukten är diastereoselektiv med en preferens för syn-Mannich-reaktionen 3:1 när alkylsubstituenten på aldehyden är en metylgrupp eller 19:1 när alkylgruppen är den mycket större pentylgruppen. Av de två möjliga synaddukterna (S,S) eller (R,R) är reaktionen också enantioselektiv med en preferens för (S,S)-addukten med ett enantiomeröverskott på mer än 99 %. Denna stereoselektivitet förklaras i schemat nedan.
Prolin går in i en katalytisk cykel genom att reagera med aldehyden för att bilda en enamin. De två reaktanterna (imin och enamin) ställer sig på rad för Mannich-reaktionen med Si-ansiktsattack på iminet genom Si-ansiktet på enamin-aldehyden. Avlastning av steriska spänningar gör att alkylresterna R i enaminet och imingruppen är antiperiplanära när de närmar sig varandra, vilket låser in syn-additionssättet. Enantioselektiviteten styrs ytterligare av vätebindning mellan prolinkarboxylsyregruppen och imingen. Övergångstillståndet för additionen är en niomedelring med stolskonformation med partiella enkelbindningar och dubbelbindningar. Prolingruppen omvandlas tillbaka till aldehyden och en enda (S,S)-isomer bildas.
Genom modifiering av prolinkatalysatorn till är det också möjligt att erhålla anti-Mannich-addukter.
En ytterligare metylgrupp knuten till prolin tvingar fram en specifik enaminanslutning och övergångstillståndet är nu en 10-ledig ring med addition i antiläge. Diastereoselektiviteten är minst anti:syn 95:5 oberoende av alkylgruppens storlek och (S,R)-enantiomeren är att föredra med minst 97% ee.