Abstract

Bakgrund: Syftet med den här studien var att fastställa incidensen och återfallsfrekvensen av luteiniserad oavbruten follikel (LUF) syndrom hos kvinnor med oförklarad infertilitet som genomgår intrauterin insemination (IUI). METODER: Totalt 167 kvinnor med oförklarlig infertilitet som genomgick 292 cykler av IUI deltog i studien. Alla patienter behandlades med klomifencitrat, 50-150 mg/dag från dag 5 till 9 i menstruationscykeln. Ultraljudsundersökning för att bekräfta ägglossning utfördes på dagen för IUI (dag 0) och varje dag därefter i ytterligare tre dagar (dag 1, 2 och 3). Totalt 69 kvinnor som inte lyckades bli gravida i den första cykeln och 56 kvinnor som inte lyckades bli gravida i den andra cykeln genomgick en andra respektive tredje cykel. RESULTAT: Av de totalt 167 patienter som genomgick den första cykeln hade 42 (25 %) LUF. Förekomsten av LUF var 56,5 % hos 69 patienter som genomgick en andra cykel av IUI-behandling, varav 33 patienter hade LUF i den första cykeln med en återfallsfrekvens på 78,6 %. Hos 56 patienter som genomgick tre på varandra följande cykler var incidensen av LUF 58,9 % och återfallsfrekvensen 90 %. Inga graviditeter registrerades hos patienter med LUF under studieperioden. KONKLUSION: Incidensen och återfallsfrekvensen av LUF ökar betydligt vid efterföljande cykler av IUI. Hos dessa patienter kan andra alternativ för infertilitetsbehandling vara motiverade.

Introduktion

Luteinized unruptured follicle (LUF)-syndromet definieras som en utebliven ägglossning där, trots avsaknad av follikelruptur och frisättning av oocyten, den oavbrutna follikeln genomgår luteinisering under inverkan av LH. I sådana fall kan man se en normal produktion av progesteron och en normal varaktighet av den luteala fasen i cykeln (Marik och Hulka, 1978; Hamilton et al., 1985; LeMaire, 1987). Denna form av anovulation anses vara en subtil orsak till kvinnlig infertilitet (LeMaire, 1987). LUF ses i 10 % av menstruationscyklerna hos normalt fertila kvinnor (Killick och Elstein, 1987). En högre förekomst har rapporterats hos infertila kvinnor (Marik och Hulka, 1978). Förekomsten av LUF har kopplats till många tillstånd såsom oförklarlig infertilitet, endometrios, bäckenadhesioner och användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) (Marik och Hulka, 1978; Katz, 1988; Akil et al., 1996). LUF har påvisats i både spontana och stimulerade cykler (Craft et al., 1980). Vi genomförde denna studie för att fastställa förekomsten och återfallsfrekvensen av LUF hos infertila kvinnor med oförklarlig infertilitet som genomgår intrauterin insemination (IUI).

Patienter och metoder

Denna studie genomfördes prospektivt mellan september 2004 och juli 2005. Totalt 167 infertila kvinnor med oförklarlig infertilitet rekryterades för IUI efter klomifencitratbehandling för ovulationsinduktion. Undersökningarna omfattade analys av sädesvätska, hysterosalpingogram, sköldkörtelfunktionstest och bestämning av FSH-, LH-, androgen- och prolaktinkoncentrationer. Dessa måste ligga inom det normala intervallet innan IUI påbörjades. Klomifencitrat administrerades i doser från 50 till 150 mg/dag med början från dag 5 till dag 9 i menstruationscykeln. Patienter med resistens mot klomifencitrat, hyperprolaktinemi, endometrios, ovariecystor som upptäcktes med ultraljud dag 3-5 i menstruationscykeln och patienter på NSAID uteslöts från studien. Alla patienter instruerades att inte få någon annan medicinering under behandlingscykeln än klomifencitrat. Transvaginalt ultraljud (3,5 mHz) utfördes dag 8-10 i menstruationscykeln för att kontrollera follikeltillväxten. Diametern på follikeln/folliklarna mättes i det transversala och longitudinella planet, varifrån medeldiametern beräknades. Folliklarna mättes varannan dag tills de uppnådde en diameter på 14 mm; därefter gjordes dagliga mätningar. När follikeldiametern nådde ≥18 mm administrerades 10 000 IE HCG intramuskulärt, och IUI genomfördes 34-40 timmar senare. Ultraljudsundersökningen upprepades på dagen för IUI, som betraktades som dag 0. Detta upprepades var 24:e timme i upp till totalt 3 dagar (dag 1, 2 och 3). Ovulation diagnostiserades på grundval av att den redan existerande follikeln försvann eller krympte till minst hälften av sin ursprungliga storlek, med uppenbar ansamling av fri vätska i Douglas-påsen. LUF diagnostiserades om det inte fanns några tecken på ägglossning efter fyra på varandra följande ultraljudsundersökningar. När patienten hade mer än en follikel på ultraljudet ansågs LUF i avsaknad av tecken på follikelruptur i alla folliklar. IUI utfördes hos alla patienter från 34 till 40 timmar efter HCG-administrationen oberoende av follikeltillståndet. Patienter som utvecklade LUF informerades om de minskade chanserna till befruktning.

LH kontrollerades dagligen från och med dagen för HCG-administrationen och 4 dagar därefter för att bekräfta LH-höjningen. Serumprogesteron mättes 1 vecka efter inseminationen. Alla hormonella analyser inklusive FSH, LH, östradiol (E2) och progesteron utfördes hos alla patienter med standard RIA-kits (Diagnostic Product Corporation, Los Angeles, Kalifornien, USA).

Resultat

Demografiska data för 167 infertila kvinnor som genomgick 292 cykler av IUI sammanfattas i tabell I. Patienternas medelålder var 29 ± 4,8 år, med ett intervall på 19-43 år. Den genomsnittliga varaktigheten av infertilitet var 6 ± 3,3 år, med ett intervall på 2-17 år. Av det totala antalet patienter led 114 patienter (68,3 %) av primär infertilitet och 144 patienter (86,2 %) hade regelbundna menstruationer. Hysterosalpingografi visade bilaterala patenterade äggledare hos 152 av 167 (91 %) och patenterade höger eller vänster rör hos 7 (4,1 %) respektive 8 (4,8 %) patienter.

Omfattar man dosen av klomifencitrat fanns det 14 patienter på 50 mg, 147 patienter på 100 mg och sex patienter på 150 mg. Incidensen och graviditetsfrekvensen hos 167 infertila kvinnor som genomgick en enda cykel av IUI sammanfattas i tabell II. Ruptur av äggstocksfollikeln/folliklarna bekräftades hos 125 patienter (74,9 %) med en graviditetsfrekvens på 13,6 % (17/125). Avsaknad av follikelruptur dokumenterad med vaginalt ultraljud sågs hos 42 (25,1 %) patienter. Ingen graviditet inträffade i denna grupp.

Totalt 69 patienter (varav 33 hade LUF i första försöket och misslyckades med att bli gravida i den första cykeln) genomgick en andra cykel av IUI. Incidensen av LUF var 56,5 %, vilket var betydligt högre jämfört med den som sågs i den första cykeln. Återfall av LUF observerades hos 33 patienter av de 42 som hade LUF i sin första cykel med en frekvens på 78,6 %. Nio av 42 patienter (21,4 %) som hade LUF i sin första IUI-cykel uppvisade follikelruptur i den andra cykeln, och graviditet inträffade hos två kvinnor. Å andra sidan, av de patienter som hade follikelruptur i den första cykeln och inte lyckades bli gravida, hade 21 kvinnor efterföljande follikelruptur i den andra cykeln med graviditet i fem fall, medan sex patienter uppvisade LUF (tabell III). Inga graviditeter inträffade hos patienter som hade LUF i den andra IUI-cykeln.

Sex patienter varav tre hade recidiv av LUF avbröt sin behandling efter avslutad andra cykel.

Frekvensen och recidivfrekvensen av LUF hos 56 infertila kvinnor som genomgick tre på varandra följande cykler av IUI sammanfattas i tabell IV. Förekomsten av LUF var 58,9 %. Inga graviditeter inträffade hos dessa patienter. Av de 30 patienter som hade LUF i de två föregående cyklerna uppvisade 27 (90 %) återfall i syndromet i den tredje cykeln och tre patienter hade follikelruptur utan att graviditet uppstod. Å andra sidan uppvisade 14 patienter som hade follikelruptur i de två föregående cyklerna ruptur av follikeln/folliklarna i den tredje cykeln varav tre kvinnor blev gravida. Fyra patienter som hade follikelruptur i den andra cykeln uppvisade LUF i den tredje cykeln. Däremot uppvisade fyra patienter som hade LUF i den andra cykeln follikelruptur i den tredje cykeln varav en patient blev gravid. Vid jämförelse av hormonnivåerna mellan patienter med rupturerade och icke rupturerade folliklar fann man inga signifikanta skillnader i nivåerna av E2, lutealt progesteron, basalt FSH, basalt LH eller LH-höjning mellan de två grupperna.

Diskussion

LUF är misslyckandet för den ovulatoriska follikeln att brista vid ultraljudsundersökning som utförs dagligen från dag 10 till 20 i cykeln trots normala indikationer på ägglossning (Vermesh et al, 1987). Olika metoder har använts för att förutsäga och upptäcka tidpunkten för ägglossning. Dessa inkluderar mönster för kroppens bastemperatur (BBT), progressiv utvidgning av den pre-ovulatoriska follikeln, progesteronnivåer i mitten av lutealperioden, förändringar i cervixslemhinnan och LH-nivåer i mitten av cykeln (Moghissi, 1976; Queenan et al., 1980; Seibel et al., 1982; Nulsen et al., 1987). Av dessa var det endast LH-ökningen i mitten av cykeln som visade sig vara den mest tillförlitliga prediktoren (Vermesh et al., 1987). Ultraljud har visat sig vara den bästa metoden för att diagnostisera LUF (Hamilton et al., 1985). Den exakta mekanismen genom vilken den ovulatoriska follikeln misslyckas med att brista är oklar. Det har postulerats att LUF är en följd av en kronisk follikelinflammatorisk reaktion som innebär att syntesen av prostaglandiner hämmas (Murdoch och Cavender, 1989). Andra postulerade att den avvikande prolaktinfrisättningen och defekten i lutealfasen kan vara bidragande faktorer i patofysiologin för detta syndrom (Kugu et al., 1991). På senare tid föreslog Zaidi et al. (1995) att en primär granulosacelldefekt skulle kunna vara den ansvariga mekanismen för detta syndrom.

Resultaten av denna studie illustrerar tydligt att incidensen och återfallsfrekvensen av LUF var signifikant förhöjd hos patienter med oförklarlig infertilitet som genomgick IUI efter stimulering med klomifencitrat. Incidensen av LUF rapporterades variera beroende på diagnosmetod, såsom laparoskopisk inspektion av äggstockarna och ultraljud eller steroidhormonkoncentrationer i peritonealvätska (Temmerman et al., 1984; Hamilton et al., 1985; Bateman et al., 1990). Incidensen i vår studie (25 %) var högre än den som tidigare rapporterats av andra (Temmerman et al., 1984; Hamilton et al., 1985; Kugu et al., 1991). I studien av Temmerman et al. (1984) var incidensen av LUF 11,8 %. Bland 270 infertila kvinnor som genomgick 600 behandlingscykler rapporterade Hamilton et al. (1985) en incidens på 6,7 %. Senare, i en mindre studie av Luciano et al. (1990) som omfattade 50 infertila kvinnor, rapporterades en incidens på 6 %. Den högre incidensen i vår studie jämfört med den som rapporterats i de ovan nämnda studierna kan bero på att populationen i vår studie var homogen när det gäller orsak till infertilitet och behandling. Alla patienter i vår studie led av oförklarlig infertilitet och alla behandlades med klomifencitrat följt av IUI. Dessa observationer överensstämmer med tidigare rapporter (Koninckx och Brosens, 1982; Bateman et al., 1990; Luciano et al., 1990). Koninckx och Brosens (1982) rapporterade att LUF förekommer statistiskt sett oftare hos kvinnor med oförklarlig infertilitet än i en kontrollgrupp. Å andra sidan fann Luciano et al. (1990) att 20 % av deras patienter som behandlades med klomifencitrat hade LUF. Liknande resultat rapporterades av Bateman et al. (1990). Dessa resultat ger upphov till möjligheten att klomifencitrat kan vara inblandat i etiologin av LUF genom central eller lokal verkan som förhindrar follikelruptur.

I den aktuella studien följdes patienterna upp under tre på varandra följande cykler. Återfallsfrekvensen av LUF ökade från 25 % i den första cykeln till 78 och 90 % i den andra respektive tredje cykeln. Detta resultat stämmer överens med det som rapporterats av andra (Liukkonen et al., 1984; Temmerman et al., 1984; D’Hooghe et al., 1996). Med utgångspunkt i koncentrationen av steroidhormoner i peritonealvätskan rapporterade Temmerman et al. (1984) en återfallsfrekvens på 95 % hos 20 infertila kvinnor. Ingen av deras patienter hade fått behandling med klomifencitrat. Liukkonen et al. (1984) rapporterade en återfallsfrekvens på 34 % vid tre på varandra följande cykler. I deras serie visade den laparoskopiska inspektionen av bukhålan endometrios hos 20 % av patienterna och bilateral hydrosalpinx och adhesioner hos 8 %. I en nyare studie har D’Hooghe et al. (1996), som genomförde 138 laparoskopier i den tidiga lutealfasen av 52 cykler hos 32 babianhonor med normalt bäcken (kontroller) och av 86 cykler hos 21 med endometrios, rapporterat en recidivfrekvens på 30 % i endometriosgruppen. Dessa resultat står i kontrast till tidigare studier där utredarna betonade att LUF är förknippat med normala hormonella index utan någon återfallsfrekvens i efterföljande cykler (Aksel, 1987; Luciano et al., 1990).

I den här studien inträffade ingen graviditet hos patienter med LUF. Detta stämmer överens med tidigare rapporter. Vid utvärdering av 220 första cykler med gonadotrofinbehandling fann Check et al. (1990) att i 148 cykler (67,3 %) hade patienterna ultraljudsmässiga bevis på oocytfrisättning och graviditet inträffade i 20 cykler (13,5 %). I 56 cykler var ägglossningen obestämd och graviditet inträffade hos tre kvinnor (5,3 %), medan det i 16 cykler (7,3 %) inte fanns några ultraljudsbevis för ägglossning och ingen av patienterna blev gravid (0 %). Författarna i den studien drog slutsatsen att ultraljudsdiagnosen av LUF korrelerar med graviditetsfrekvensen.

En av begränsningarna i den här studien är att den inte hade någon kontrollgrupp; dessutom undersöktes endast effekten av klomifencitrat. Ytterligare studier skulle kunna undersöka förekomsten av LUF med olika stimuleringsregimer.

Sammanfattningsvis illustrerar resultaten av denna studie att förekomsten och återfallsfrekvensen av LUF-syndromet ökar signifikant i konsekutiva cykler som stimuleras med klomifencitrat. Möjlig inblandning av klomifencitrat i etiologin av syndromet finns. I sådana fall kan andra alternativ för infertilitetsbehandling vara motiverade.