Leleti Khumalo föddes den 30 mars 1970 i Kwa Mashu Township, norr om Durban. Hon växte upp i ett fattigdomsdrabbat township och blev medlem i en ungdomsdansgrupp som hette Amajika där hon träffade Tu Nokwe, som blev hennes mentor. Leleti förtrollade publiken i Sydafrika och på Broadway när hon medverkade i Sarafina, en föreställning baserad på Soweto-upproret den 16 juni 1976. Hon nominerades till en Tony Award för bästa skådespelerska. Sarafina! Tillbringade två år på Broadway innan den gav sig ut på en världsturné. År 1987 fick hon NAACP Image Award för bästa scenskådespelerska.
Khumalo var en kraft att räkna med som svart sydafrikansk skådespelerska under apartheidtiden. 1991 spelade Khumalo, tillsammans med Whoopi Goldberg, huvudrollen i Darrell James Roodts filmatisering av Sarafina! som distribuerades över hela världen och blev den största filmproduktionen som släpptes på den afrikanska kontinenten. Återigen nominerades hon till film Image Award tillsammans med Angela Bassett, Whoopi Goldberg och Janet Jackson.
Sarafina! berättar historien om ett studentuppror 1976 i Soweto mot apartheid, och innehåller gripande och skrämmande skildringar av ungdomar som torterades av Sydafrikas säkerhetspolis eller helt enkelt försvann och aldrig hördes eller hittades. Innan hon provspelade för pjäsen tänkte Khumalo sällan på apartheids skadeverkningar – det var bara så som saker och ting var. ”När jag var en liten flicka trodde jag bara att det var naturligt att alla svarta människor var så väldigt fattiga”, citerades hon i ett reportage i tidningen Premiere 1992. ”I Sydafrika tror man inte att man är förtryckt. Man vet det inte förrän man kommer ut ur landet. De visar inte vad som händer på TV.”
Khumalo gifte sig sedan med producenten Mbongeni Ngema. Detta var Ngemas andra äktenskap. Det sågs som extremt kontroversiellt. 1993 släppte Khumalo sitt första album, Leleti and the Sarafina, och medverkade i Ngemas internationella succémusikal Magic at 4 AM som var tillägnad legenden Muhammed Ali.
Khumalo återvände till teatern med föreställningen Koze Kuse, skriven av Sello Maake Ka-Ncube. Därefter medverkade hon i Darrell James Roodts film Cry, the Beloved Country (1995) baserad på Alan Patons roman, producerad av Anant Singh och med Richard Harris och James Earl Jones i huvudrollerna. År 1997 medverkade hon även i maken Ngemas Sarafina 2.
Leleti hyllades även för sin roll i The Zulu (1999), skriven och regisserad av Mbongeni Ngema, om kung Cetshwayo och slaget vid Isandlwana, som utkämpades under det anglo-zuluiska kriget. Khumalo har också medverkat i tv-serien The African Skies och i ett antal tv-reklamfilmer. Hennes tredje största roll var Busisiwe Dhlomo i SA:s främsta såpa Generations mellan 2005 och 2007. Hennes sista framträdande i serien var i juni 2008.
Khumalo har varit gift med Mbongeni Ngema sedan 1992. Paret separerade 2005. Khumalo har spelat huvudrollen i tre långfilmer: Sarafina! (1992), Yesterday (2004) och Faith’s Corner (2005). Hon förblir ett kraftpaket och en sydafrikansk ikon.