Alisun Bonville, ND

Leaky gut, det vill säga ökad tarmpermeabilitet, är en term som får mycket uppmärksamhet på hälsobloggar och annonser dessa dagar. Många amerikaner är nyfikna på ökad tarmpermeabilitet och tror att det är en bidragande faktor till deras hälsoproblem. Leaky gut kan definieras som ökad tarmpermeabilitet, eller en funktionell tarmstörning vid platsen för näringsabsorption, känd som borstgränsen, i den proximala tunntarmen. Orsakerna till ökad tarmpermeabilitet är många, bland annat tarminfektioner, bakteriell överväxt i tunntarmen (SIBO) och bakteriell dysbios, livsmedelsallergier och intolerans, användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID), stress, låg magsyra och högt intag av socker eller alkohol. Symptomen på läckande tarm är också omfattande och är ofta relaterade till andra komorbiditeter, t.ex. irritabelt tarmsyndrom (IBS) och gastrointestinala (GI) infektioner. I de flesta kliniska sammanhang betraktas läckande tarm inte som en fristående diagnos, utan undersöks ofta som en underliggande orsak till andra diagnoser.

Ökad tarmpermeabilitet har involverats i många kroniska sjukdomar, bland annat cancer, autism och autoimmuna sjukdomar. Ökad tarmpermeabilitet är också en vanlig medfaktor vid andra GI-sjukdomar, såsom inflammatorisk tarmsjukdom (IBD), IBS och SIBO.

För närvarande finns det ingen tydlig guldstandard, tillförlitlig, kostnadseffektiv och lätt att utföra laboratorieutvärdering för ökad tarmpermeabilitet, utan det har i stället främst varit en klinisk diagnos. Denna artikel syftar till att utbilda behandlare om effektiva sätt att utvärdera för ökad tarmpermeabilitet. I detta syfte kommer vi att undersöka de olika diagnostiska markörer som för närvarande finns tillgängliga och diskutera dem i ljuset av patofysiologin för läckande tarm.

Intestinal permeabilitet – en genomgång

Tunntarmens slemhinna är ett encelligt slemhinneskikt som är kroppens största och viktigaste slemhinneyta. GI-inflammation och skador på borstkanten gör att molekyler kan ”läcka” direkt till den tarmassocierade lymfoida vävnaden (GALT) och blodomloppet, vilket aktiverar immunförsvaret. Skador på borstkanten kan leda till dåligt näringsupptag, bakteriell dysbios och inflammation, som alla kan vara bidragande faktorer till många kroniska sjukdomsprocesser, bland annat:

• Alla autoimmuna sjukdomar (t.ex. celiaki, reumatoid artrit, lupus, typ 1-diabetes)
• Endokrina sjukdomar (t.ex. polycystiskt ovariesyndrom, typ 2-diabetes)
• Neurologiska sjukdomar (t.ex. Parkinsons sjukdom, multipel skleros, schizofreni)
• Hjärt- och kärlsjukdomar
• Allergier och astma
• Alla GI-sjukdomar (t.ex, IBS, Crohns sjukdom, ulcerös kolit, celiaki)
• Neoplastiska sjukdomar
• Inflammatoriska sjukdomar (t.ex. artrit och andra orsaker till ledsmärta)
• Chroniska infektioner

Tarmbarriären fungerar för att absorbera näring och vatten via två olika mekanismer: Intra/transcellulär absorption och paracellulär absorption. Dessa mekanismer är beroende av ett system av komplexa cellulära proteiner. När det intracellulära transportsystemet och de täta paracellulära korsningarna fungerar korrekt ser de till att endast lämpliga molekyler, t.ex. vatten och näringsämnen, kan passera in i GALT och blodomloppet. Mekanismen för transcellulär absorption är beroende av antingen gradientbaserad transport eller membrandriven aktiv transport för att föra in och ut molekyler ur tarmcellerna. Den paracellulära transporten använder aktin-myosin cytoskelettsystemet och 3 paracellulära strukturer som kallas desmosomer, adherinsjunktioner och täta junktioner, för att förhindra eller tillåta passage av molekyler mellan tarmcellerna.1 Man tror att mindre molekyler passerar genom tarmbarriären via aktiv transport trancellulärt, medan större molekyler kommer att passera paracellulärt.

En hel del forskning har inriktat sig på den särskilda betydelsen av de paracellulära transportmekanismerna och deras roll vid ökad tarmpermeabilitet. Man trodde ursprungligen att de paracellulära proteinerna fungerade som cement och att de hela tiden höll ihop tarmcellerna för att skapa en tät tarmbarriär. Vi vet nu att den täta korsningen är ett dynamiskt utrymme som kan anpassa sig till kroppens absorptionsbehov. De paracellulära junkterna mellan tarmcellerna förändras dramatiskt i storlek som svar på modulatorn zonulin, där de täta junkterna är mest känsliga för detta protein.2

Zonulin

Zonulin reglerar dessa täta junkter i tunntarmen genom att verka på cytoskelettstrukturen, aktomyosin, som förändras i storlek för att skapa ett paracellulärt utrymme för att rymma makromolekyler – ett resultat av fysiologisk eller patologisk stimulering.2 Zonulinutsöndring induceras av närvaron av patogena bakterier, gliadin och celiaki.2 Tarmens permeabilitet ökar snabbt som svar på zonulin, vilket potentiellt orsakar ett inflöde av stora makromolekyler förbi barriären. Denna åtgärd är snabb och reversibel.3 På andra sidan av tarmbarriären finns GALT, redo att reagera på molekyler som kräver åtgärder från immunsystemet. I en frisk tunntarm hjälper GALT till att främja tolerans snarare än immunaktivering. I en patologisk situation kan GALT i stället sätta igång ett immunsvar mot antigener. Zonulin kan mätas i ett blodprov. Förhöjda nivåer av zonulin tyder på ökad tarmpermeabilitet och en komprometterad borstgräns.2

LPS-antikroppar

En molekyl som kan få tillgång till GALT när zonulin är förhöjt är lipopolysackarid (LPS). LPS är en membrankomponent i gramnegativa tarmbakterier, som kan öka proinflammatoriska cytokiner när den finns i höga mängder i blodet.4 En intakt borstgräns hindrar LPS från att interagera med GALT, vilket minskar risken för systemisk inflammation. LPS-antikroppar som finns i blodet återspeglar GALT-interaktion med LPS och kan därför fungera som en användbar markör för att identifiera läckande tarm och dess allvarlighetsgrad.5

Aktomyosin-antikroppar

När de täta korsningarna äventyras exponeras aktomyosinkomponenten. Kom ihåg att aktomyosin håller ihop de täta korsningarna. När de täta korsningarna börjar läcka kan exponerat aktomyosin utlösa antikroppsproduktion mot det nedbrytande aktomyosinet. Dessa antikroppar mot aktomyosin mäts lätt i blodet och kan vara en värdefull markör för att upptäcka slemhinneskador som kan leda till ökad tarmpermeabilitet.6

Laktulos-/Mannitoltest

Ett äldre test för tarmpermeabilitet är testet för urinutsöndring av laktulos och mannitol (eller rhamnos).7 I stället för att direkt mäta tarmens permeabilitet återspeglar detta test mängden och förhållandet mellan icke-metaboliserade stora (laktulos) och små (mannitol eller rhamnos) sockerarter som absorberas passivt i tarmarna och utsöndras i urinen. Laktulos anses främst återspegla paracellulär absorption, medan mannitol eller rhamnos främst återspeglar transcellulär absorption.8 Högre absorption av dessa sockerarter är vanligt förekommande hos personer med Crohns/IBD eller celiaki och hos användare av NSAID, som tenderar att öka den gastrointestinala permeabiliteten.9 Laktulosetestet/mannitoltestet har ansetts vara standardtestet för att bedöma GI-permeabilitet under åtminstone det senaste decenniet, men utsöndringsgraden kan variera kraftigt beroende på sockerdosering, tidpunkt för insamling, individuella utsöndringsmönster och NSAID-intag.9 På grund av denna variabilitet kan andra testmarkörer för tarmens permeabilitet vara mer exakta.

Anti-CdtB & Anti-Vinculin Abs

Anti-CdtB (cytolethal distending toxin B) och anti-Vinculin-antikroppstester används för närvarande för att diagnostisera IBS-D (IBS med diarré som dominerande faktor) genom att skilja det från IBD. Med tanke på det vanliga sambandet mellan IBS och ökad tarmpermeabilitet kan dessa antikroppstester också vara användbara för att utvärdera tarmpermeabilitet. CdtB är ett toxin som produceras av många patogena bakterier som orsakar akut gastroenterit.10 Vinculin är ett cytoplasmatiskt protein som är viktigt för cellsignalering och adhesion i många vävnader, inklusive tunntarmen.11

Frekvent kan kroppen efter en akut GI-sjukdom utveckla antikroppar mot CdtB som kan korsreagera med värdcellens vidhäftningsprotein, vinkulin, genom molekylär mimik.12 Antikropparna mot CdtB kan rensa bort toxinet, men förblir i cirkulationen och korsreagerar med vinkulin i tarmslemhinnan; detta kan fortsätta att orsaka skada långt efter det att den förvärrande faktorn är borta. Ökade nivåer av anti-CdtB har visats indikera förekomsten av IBS-D. Dessa markörer kan också indikera samtidig ökad tarmpermeabilitet.12 Dessutom har nivåer av cirkulerande antikroppar mot CdtB och vinkulin visats i en råttmodell korrelera med en diagnos av SIBO.10 Även om anti-vinculin och anti-CtdB inte har utvärderats för att diagnostisera läckande tarm, kan sådana studier enligt den här författarens kännedom vara informativa, eftersom nivåer av anti-CtdB och anti-vinculin tycks vara användbara för att utvärdera både allvarlighetsgrad och orsakande faktorer till ökad tarmpermeabilitet.

Sammanfattning

Användning av specifika laboratoriemarkörer för att utvärdera ökad tarmpermeabilitet kan vara mycket användbart hos en person som har matsmältningsbesvär, diarré eller kronisk förstoppning. De ovan nämnda markörerna hjälper inte bara till att skilja IBS från IBD, celiaki och andra matsmältningsproblem, utan ger också insikt i etiologier för kroniska sjukdomar. Många som lider av gastrointestinala sjukdomar som testar negativt för organiska orsaker till gastrointestinala sjukdomar trots att de har symptom känner sig ofta lättade när de får veta att den underliggande orsaken till deras kroniska sjukdom, eller till och med till gastrointestinala symtom som förstoppning, diarré eller buksmärtor, är läckande tarmar. Även om inget test ännu anses vara en tydlig guldstandard för läckande tarmar, kan ovanstående tester tillsammans framgångsrikt diagnostisera ökad tarmpermeabilitet och därmed leda en kliniker mot lämplig behandling.

1. Groschwitz KR, Hogan SP. Tarmbarriärens funktion: molekylär reglering och sjukdomspatogenes. J Allergy Clin Immunol. 2009;124(1):3-20.
2. Fasano A. Physiological, pathological, and therapeutic implications of zonulin-mediated intestinal barrier modulation: living life on the edge of the wall. Am J Pathol.2008;173(5):1243-1252.
3. Fasano A. Zonulin och dess reglering av tarmbarriärens funktion: den biologiska dörren till inflammation, autoimmunitet och cancer. Physiol Review. 2011;91(1):151-175.
4. Guo S, Al-Sadi R, Said HM, Ma TY. Lipopolysackarid orsakar en ökning av tarmens täta junkters permeabilitet in vitro och in vivo genom att inducera enterocytmembranuttryck och lokalisering av TLR-4 och CD14. Am J Pathol. 2013;182(2):375-387.
5. Bischoff SC, Barbara G, Buurman W, et al. Intestinal permeabilitet – ett nytt mål för förebyggande och behandling av sjukdomar. BMC Gastroenterol. 2014;14:189.
6. Vojdani A. För bedömning av tarmens genomsläpplighet spelar storleken roll. Altern Ther Health Med. 2013;19(1):12-24.
7. Hollander D. Intestinal permeabilitet, läckande tarm och tarmsjukdomar. Curr Gastroenterol Rep.1999;1(5):410-416.
8. Grootjans J, Thuijls G, Verdam F, et al. Icke-invasiv bedömning av barriärintegritet och funktion i den mänskliga tarmen. World J Gastrointest Surg. 2010;2(3):61-69.
9. Sequeira IR, Lentle RG, Kruger MC, Hurst RD. Standardisering av Lactulose Mannitol Test of Gut Permeability för att minimera fel och främja jämförbarhet. PLoS One. 2014;9(6):e99256. Tillgänglig på: http://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0099256. Accessed October 10, 2017.
10. Pimentel M, Morales W, Pokkunuri V, et al. Autoimmunity Links Vinculin to the Pathophysiology of Chronic Functional Bowel Changes following Campylobacter jejuni Infection in a Rat Model. Dig Dis Sci. 2015;60(5):1195-1205.
11. Carisey A, Ballestrem C. Vinculin, an adapter protein in control of cell adhesion signalering. Eur J Cell Biol. 2011;90(2-3):157-163.
12. Pimentel M, Morales W, Rezaie A, et al. Development and validation of a biomarker for diarrhea-predominant irritable bowel syndrome in human subjects. PLoS One. 2015;10(5):e0126438.

Image Copyright: <a href=’https://www.123rf.com/profile_guniita’>guniita / 123RF Stock Photo</a>

Alisun Bonville, ND, tog sin doktorsexamen i naturläkemedel från NUNM i Portland, OR, 2009. Dr Bonville praktiserade i tre år i Portland innan hon återvände till sin hemstat Montana. Hon är ägare, medicinskt ansvarig och ansvarig för Spring Integrative Health i Bozeman, MT. Det är en blomstrande privatpraktik som fokuserar på neuroendokrina sjukdomar och matsmältningshälsa. Dr Bonville har en passion för att kombinera konventionell och funktionell medicin med autentisk naturkur. På sin fritid håller hon på med en nivå 1-lärarutbildning i kundaliniyoga och älskar att tillbringa tid i MT:s vildmark med sina två söner och sin man.