Systemisk lupus erythematosus (SLE) är fortfarande en sjukdom med betydande dödlighet. Även om 5 år efter diagnosen 92 % av patienterna lever, sjunker prognosen till 82 % överlevnad vid 10 år, 76 % vid 15 år och endast 68 % vid 20 år i Toronto . Överlevnaden har förbättrats och den standardiserade dödlighetskvoten för de patienter som rekryterades till Toronto-kohorten 1970-1977 var 10,1 (95 % KI 6,5-15,0), jämfört med 3,3 (95 % KI 1,8-5,7) för de patienter som rekryterades mellan 1986 och 1994 . Uppgifter från andra centra i USA och Europa har varit liknande. I studier som publicerades runt 1980 konstaterades att cirka 80 % av patienterna överlevde 5 år och cirka 60 % av patienterna överlevde 10 år. Nyare studier har visat att överlevnaden efter 5 år nu är närmare 90-95 % och att 70-85 % av patienterna överlever efter 10 år. I de flesta studier har patienter med njurpåverkan haft en sämre prognos än patienter utan njursjukdom. Överlevnaden har dock förbättrats hos de patienter med njursjukdom som kom till ett brittiskt centrum mellan 1976 och 1986 (81 % överlevnad på 10 år) jämfört med de patienter som kom mellan 1963 och 1975 (56 % överlevnad på 10 år) .

Den vanligaste dödsorsaken har varit infektion, både när det gäller tidiga och sena dödsfall . Aktiv SLE bidrar till ungefär en tredjedel av de tidiga dödsfallen men mer sällan till sena dödsfall. Dödsfall relaterade till akut och kronisk kärlsjukdom inklusive plötslig död är dock vanligare hos dem som dör mer än 5 år efter diagnosen. Det finns dock mer i prognosen än bara döden. Det finns en betydande morbiditet som är förknippad med en längre överlevnad efter diagnosen SLE. De flesta läkare som tar hand om lupuspatienter känner till patienter där den aktiva sjukdomen har försvunnit men där patienterna har lidit av symtom relaterade till ackumulering av kroniska skador . Både aktiv sjukdom och skador kan vara förknippade med försämrad livskvalitet och minskad funktionsförmåga, även om andra faktorer som patientens psykosociala bakgrund också påverkar patientens uppfattning om sin sjukdom . Efter att ha förbättrat behandlingen av aktiv lupussjukdom är utmaningen nu att förstå och förebygga de långsiktiga komplikationerna av denna sjukdom, oavsett om de beror på effekter av själva sjukdomen, de terapier som används eller samsjuklighet (kanske med associerade underliggande sjukdomsmekanismer eller kopplad genetisk predisposition).

Kronisk skada

Kronisk skada hos lupuspatienter definieras som en icke-reversibel förändring, som är närvarande kliniskt, och som har utvecklats sedan lupusdebuten. Bedömningen av skador har underlättats genom utvecklingen av SLICC/ACR (Systemic Lupus International Co-operating Clinics and American College of Rheumatology) skadeindex (DI) . SLICC/ACR DI omfattar 39 punkter som är uppdelade på 12 system. Det har visat sig ha konstruktionsvaliditet och tillförlitlighet och skiljer sig från sjukdomsaktivitet. DI-poängen ökar dock mer hos patienter med aktiv sjukdom vid två tidpunkter med fem års mellanrum än hos patienter med mindre aktiv sjukdom . Njur- eller lungskador inom 1 år efter diagnosen har visat sig kunna förutsäga patienter som löper risk för dialys eller död inom 10 år efter diagnosen . Den ökade risken för död hos dem med tidiga skador (inom 2 år efter diagnosen) påvisades också i ytterligare studier från SLICC-gruppen och Torontogruppen .

Omkring 40 % av patienterna i Birminghams lupuskohort har utvecklat minst en skada. De mest berörda systemen är muskuloskeletala (15 % av patienterna), neuropsykiatriska (11 % av patienterna) och kardiovaskulära (9 % av patienterna). De minst ofta drabbade systemen är malignitet (3 % patienter), diabetes mellitus (3 % patienter) och förtida gonadalsvikt (2 % patienter) (opublicerade observationer). Resten av denna översikt kommer att ta upp endast tre av dessa långsiktiga komplikationer av lupus: kärlsjukdom (den viktigaste orsaken till neuropsykiatriska och kardiovaskulära skador), osteoporos (potentiellt den mest undvikbara posten av muskuloskeletala skador) och malignitet (en post av skador av diskutabelt samband med lupussjukdom och dess behandling).

Koronarkärlssjukdom hos SLE-patienter

Den vanligaste formen av kardiovaskulära skador är koronarkärlssjukdom. Urowitz et al. uppmärksammade först detta när han rapporterade ett bimodalt dödlighetsmönster hos SLE, med tidiga dödsfall på grund av lupus och sena dödsfall på grund av hjärtinfarkt i Toronto-kohorten. Därefter rapporterade Petri et al. att 30 % av dödsfallen i Hopkins lupuskohort berodde på kranskärlssjukdom. År 1997 visade Manzi et al. att den relativa risken för hjärtinfarkt hos kvinnor med lupus i åldern 35-44 år var 52,3 gånger högre än hos kvinnor utan lupus. Det mest överraskande är att två tredjedelar av alla kranskärlshändelser i denna kohort inträffade hos kvinnor under 55 år. Nyligen bekräftade Bruce et al. att åldern för insjuknande i kranskärlssjukdom är låg i Toronto-kohorten. De fann att medelåldern för hjärtinfarkt hos lupuspatienterna var 49 år, medan den högsta incidensen i den lokala befolkningen var i gruppen 65-74 år. Det finns dock en viss variation mellan olika kohorter. I en nyligen publicerad översikt diskuterade Petri 13 studier som visade att prevalensen av kranskärlssjukdom hos lupuspatienter varierade från 6 till 54 % och att dödligheten till följd av detta tillstånd varierade mellan 3 och 45 %. Detta återspeglar sannolikt de olika patientpopulationer som rapporterats i dessa studier. I Kalifornien är risken för sjukhusvistelse för lupuspatienter i åldern 18-44 år på grund av akut hjärtinfarkt, hjärtsvikt och stroke mer än sju gånger så stor som för kvinnor utan lupus i Kalifornien . Tyvärr är denna risk för tidig kärlsjukdom fortfarande inte allmänt uppskattad. Jag känner till personal på akutmottagningen i Förenade kungariket som har skickat hem kvinnor med lupus och bröstsmärtor utan fullständig bedömning, med motiveringen att de är för unga för att drabbas av ischemisk hjärtsjukdom, när de i själva verket drabbades av akut hjärtinfarkt i slutet av 30-årsåldern. Detta problem är dock inte begränsat till lupuspatienter i Storbritannien, eftersom kvinnor med ischemisk hjärtsjukdom utan lupus också har avvisats från akutmottagningar i USA.

Ovanstående studier har visat att riskfaktorer för kranskärlssjukdom vid SLE innefattar högre ålder vid diagnosen, längre sjukdomsduration, längre steroidanvändning (särskilt högre kumulativa doser), hyperkolesterolemi, högt blodtryck, postmenopausal status, fetma, diabetes mellitus. I vissa studier har ytterligare riskfaktorer inkluderat perikardit, myokardit, förhöjda homocysteinnivåer, antifosfolipidantikroppar (lupus antikoagulantia), manligt kön och njurinsufficiens. Det är dock fortfarande något med själva lupussjukdomen som tycks ge den största risken för kranskärlssjukdom, och den bakomliggande orsaken till detta är fortfarande osäker. Det är fullt möjligt att den extra risk som lupus medför är relaterad till specifika effekter på blodkärlen av denna inflammatoriska och immunkomplexmedierade sjukdom. Men det är svårt att särskilja effekterna av allvarlig sjukdom från effekterna av högdossteroider eftersom samma patienter påverkas av båda.

Vi har påvisat signifikant förhöjda nivåer av totalkolesterol och triglycerider och ökade små, mer aterogena, LDL-subfraktioner hos SLE-patienter jämfört med kontroller. Det finns också en högre nivå av lipidhydroperoxider som överensstämmer med oxidativ stress hos SLE-patienterna . Bruce et al. har visat att SLE-patienter med en ihållande ökning av kolesterolet löper störst risk att utveckla kranskärlssjukdom. Ihållande hyperkolesterolemi är förknippad med kumulativ steroiddos, avsaknad av anti-malariabehandling och lupusdebut vid mer än 35 års ålder i Toronto-kohorten . I ett försök att identifiera subklinisk sjukdom har Manzi et al. studerat förekomsten av karotisplack hos SLE-patienter. Av 175 kvinnor, av vilka 15 % hade haft en tidigare artärhändelse, visade sig 40 % ha fokala plack på B-mode ultraljud. Även hos dem som var under 35 år hade 19 % karotisplack. Logistisk regressionsanalys visade att förekomsten av plack var oberoende förknippad med en tidigare kranskärlshändelse, långvarig steroidanvändning, högre ålder, högre systoliskt blodtryck och högre LDL-nivåer. En tidigare koronar händelse, äldre ålder och högt systoliskt blodtryck var förknippade med allvarligare plackbildning. Andra metoder för att identifiera subklinisk sjukdom är bland annat SPECT-undersökningar av myokardiet, thalliumundersökningar av myokardiet och endotelfunktion med hjälp av ultraljud i brachialartären. Studier med dessa metoder har visat att 20-40 % av SLE-patienterna har subklinisk ischemisk hjärtsjukdom. Metoder som är mer relaterade till klinisk sjukdom, t.ex. träningsinducerad ischemi och segmentell väggrörelse med ekokardiografi, visade att endast 4-12 % av patienterna hade onormala värden.

För närvarande bör terapin inriktas på att få en optimal kontroll av lupussjukdomen med ett minimum av steroider genom att på ett klokt sätt använda anti-malariamedel och andra immunosuppressiva medel. Råd om att inte röka, lämplig motion, kost med lågt kolesterolvärde, lipidsänkande behandling, kontroll av blodtrycket och screening för diabetes mellitus bör ses över regelbundet. Rollen av folat, vitaminer från B-gruppen och antioxidanter som vitamin E och C förblir osäker men är värd ytterligare studier.

Osteoporos hos SLE-patienter

Osteoporotiska frakturer är troligen den mest förebyggbara formen av muskuloskeletala skador. Den mest omfattande studien publicerades av Ramsey-Goldman et al. 1999. De fann att 86 (12 %) av 702 kvinnor med lupus hade drabbats av minst en självrapporterad fraktur sedan SLE började. Den standardiserade morbiditetskvoten var 4,7 (3,8-5,8). Sambanden med tiden från lupusdiagnos till fraktur påminner mycket om riskfaktorerna för kardiovaskulära sjukdomar: högre ålder vid diagnosen, längre sjukdomsduration, längre steroidanvändning, postmenopausal status och, i det här fallet, mindre användning av orala preventivmedel . Ramsey-Goldman och Manzi har dessutom nyligen visat ett samband mellan minskad benmineraltäthet (BMD) och både ett ökat plackindex i halspulsådern och förekomst av förkalkning i kranskärlen i en pilotstudie av 65 kvinnor med lupus. Detta stöder konceptet att inflammatoriska och immunmedierade mekanismer som är involverade i lupus också kan bidra till utvecklingen av aterom och osteoporos.

Kipen et al. studerade 97 kvinnliga lupuspatienter med en medelålder på 44,2 år och fann att det fanns låg benmassa (>1 s.d. under medelvärdet för unga vuxna) i ryggraden och lårbenshalsen hos över 40 % av patienterna. Det fanns osteoporotisk BMD (>2,5 s.d. under medelvärdet för unga vuxna) i ryggraden hos 13 % av patienterna och i lårbenshalsen hos 6 % av patienterna. Det fanns ett mycket tydligare omvänt förhållande mellan steroidanvändning och BMD-resultatet för ryggraden än för lårbenshalsen.

Även förmenopausala lupuskvinnor har visat sig ha nedsatt BMD. Sinigaglia et al. studerade 84 pre-menopausala kvinnor (medelålder 30,5 år) och fann att 22 % var osteoporotiska på minst ett ställe. Återigen fanns det ett starkt samband med längre sjukdomsduration och högre steroidanvändning, liksom ett samband med högre SLICC/ACR DI-poäng och lågt kroppsmasseindex. Jardinet et al. fann också minskad BMD i ryggraden hos premenopausala kvinnor som fick dagliga doser av prednisolon på 7,5 mg eller mer i en longitudinell studie.

I Birmingham har vi studerat 242 patienter, medianålder 39,9 år (intervall 18-80 år) . Vi fann att 10 % av våra patienter var osteoporotiska och 41 % var osteopena genom BMD-skanning. Frakturer hade inträffat hos 9 % av patienterna sedan lupusdebuten i avsaknad av betydande trauma; en av fem av dem som var osteoporotiska, en av sju av dem som var osteopena och en av 22 av dem med normal BMD vid ryggrad och lårbenshals. Liksom i Ramsey-Goldman et al:s studie fann vi att ålder var den starkaste oberoende prediktoren för fraktur. Etnisk grupp, steroidanvändning och störd menstruationshistoria var förknippade med minskad BMD men inte med frakturer. Nedsatt rörlighet var starkt förknippad med låg BMD och frakturer vid univariat analys. Multipel logistisk regression visade att ålder var den bästa prediktoren för frakturer med en modifierad DI-poäng (som uteslöt frakturer som en skadepost) och osteoporotisk BMD som utövade mindre inflytande. Nedsatt rörlighet och menopausal status var inte oberoende prediktorer för frakturer i vår kohort .

Genetiska och miljömässiga faktorer bidrar till att bestämma benmassan och risken för frakturer. De mest relevanta riskfaktorerna är östrogenmetabolism/status, solexponering, D-vitaminpolymorfismer/nivåer, sjukdomsaktivitet, nivåer av benresorberande cytokiner, utveckling av njursvikt, steroidexponering, fysisk aktivitet och rökningshistoria. För att minska risken för frakturer bör man hålla steroiddoserna så låga som möjligt och samtidigt kontrollera sjukdomsaktiviteten med användning av andra immunosuppressiva medel vid behov, uppmuntra till en god kost med lämplig fysisk aktivitet och starkt avråda från rökning, på samma sätt som vid förebyggande av kardiovaskulära sjukdomar. Premenopausala kvinnor bör vanligtvis ges höga doser av vitamin D3 och kalcium, eftersom bisfosfonater är kontraindicerade för dem som planerar en graviditet. De finns kvar i kroppen under långa perioder även efter det att behandlingen har upphört och har i djurstudier orsakat fosterabnormaliteter . Därför bör bisfosfonater endast användas till premenopausala kvinnor om det är troligt att de kommer att behöva höga doser steroider under en längre tid trots användning av steroidsparande medel. De bör ha fullbordat sina familjer eller anses vara alltför ohälsosamma för att sannolikt kunna bli gravida i framtiden (åtminstone under flera år) och de bör regelbundet få råd om att inte bli gravida på bisfosfonater.

I postmenopausala kvinnor utan nedsatt njurfunktion används ofta bisfosfonater eftersom inte alla kvinnor kan tolerera eller vill pröva HRT. I många år har det sagts att lupus förbättras efter klimakteriet och att HRT kan förvärra sjukdomen eller förhindra denna förbättring. Studier har visat att HRT kan användas hos postmenopausala kvinnor med lupus utan att sjukdomsaktiviteten ökar nämnvärt . Trots detta förblir många läkare (inklusive jag själv) försiktiga med HRT hos patienter som tidigare har haft svår sjukdom, särskilt om de försämrades av östrogeninnehållande p-piller eller under graviditet, eller om de har antifosfolipidantikroppar . Östrogenreceptormodulatorer (t.ex. raloxifen) kan vara ett användbart alternativ för patienter utan protrombotiska tendenser. Om patienter med antifosfolipidantikroppar inte står på warfarin bör de för närvarande inte få HRT eller östrogenreceptormodulatorer på grund av risken för trombos. Kalcitonin är en användbar behandling för patienter med nyligen inträffade frakturer eftersom det har vissa smärtlindrande egenskaper. Tyvärr kan det intranasala preparatet, som är det mest bekväma för patienterna, vara svårt att få tag på jämfört med den subkutana formen.

Malignitet hos SLE-patienter

Det sista diskussionsämnet, risken för malignitet hos SLE-patienter, är ett mindre vanligt problem än de frågor som diskuterats ovan. Men det är av stor betydelse för lupuspatienter och är ett ämne som ofta tas upp av dem eller av andra läkare. Om lupuspatienter utvecklar cancer eller lymfom skyller onkologerna ofta på immunosuppressiv behandling, även om patienten bara har utsatts för behandlingen i några månader. Det finns dock inga uppgifter som stöder uppfattningen att steroider eller cytotoxiska medel är predisponerande faktorer för malignitet hos SLE-patienter, även om det finns uppgifter för reumatoid artrit . Vid lupus är det möjligt att störningar i immunövervakningen är förknippade med risken att utveckla malignitet, eftersom det är en sjukdom som kännetecknas av dysfunktion i immunsystemet. Förvisso är non-Hodgkins lymfom en välkänd komplikation vid Sjögrens syndrom, som sällan behandlas med cytotoxisk behandling, en välkänd komplikation .

Det har gjorts ett antal studier där man försökt fastställa om det finns en ökad risk för malignitet vid SLE eller inte . Åtta kohortstudier där den standardiserade incidensen (SIR) eller den standardiserade dödligheten (SMR) kunde beräknas visas i tabell 1 . SIR för malignitet hos lupuspatienter är större än 1,0 i alla dessa studier, men i endast tre studier är SIR ≥2,0 med 95 % konfidensintervall >1,0 vilket tyder på en ökad risk för malignitet hos SLE-patienter jämfört med kontroller. Intressant nog använde dessa tre studier data från cancerregister och inte bara en genomgång av journalanteckningar och frågeformulär. Totalt sett har sex studier visat en ökning av non-Hodgkins lymfom, tre har visat en ökning av lungcancer, en har visat en ökning av bröstcancer endast hos kaukasiska kvinnor, en vardera har visat en ökning av cancer i äggstockar, andra kvinnliga könsorgan och hepatocellulär cancer. Fem studier har letat efter ett samband med cytotoxisk behandling och inte funnit något samband. I dessa studier har man inte tagit upp en ökning av livmoderhalsdysplasi, som vanligtvis är förknippad med virusinfektion och inte nödvändigtvis är relaterad till tidigare cytotoxisk behandling, men som har påvisats separat. Det är viktigt att kvinnor med lupus får regelbunden screening av livmoderhalsen för att säkerställa att de inte utvecklar livmoderhalscancer.

I Isenbergs kohort i London fanns ingen ökning av malignitet jämfört med lokalbefolkningen totalt sett, men det fanns en ökning av Hodgkins lymfom. Sex patienter av 276 som följdes mellan 1978 och 1999 hade dött av malignitet (2,2 % av kohorten). Malignitet stod dock för 23 % av alla dödsfall i denna kohort. Vår erfarenhet i Birmingham är mycket likartad (opublicerade observationer). Vi har följt en första kohort på 333 patienter sedan 1991 under en mediantid på 4 år med ett intervall på upp till 10 år. 25 dödsfall har inträffat under studieperioden. Aktiv lupus var den primära orsaken i 8 % och en bidragande orsak i 13 % av dödsfallen. De flesta patienterna dog av respiratoriska (25 %) och kardiovaskulära (21 %) orsaker. Malignitet var den tredje vanligaste dödsorsaken och förekom hos 17 % av lupuspatienterna. Tretton maligniteter identifierades i kohorten, vilket gav en total standardiserad incidenskvot på 3,6, och den för non-Hodgkins lymfom var 29,0. I Toronto-kohorten stod dock malignitet för endast 7 % av de tidiga dödsfallen och 6 % av de sena dödsfallen . SLICC-gruppen håller för närvarande på att organisera en internationell samarbetsstudie med flera centra för att bedöma risken för malignitet hos lupuspatienter på ett mer tillförlitligt sätt och med tillräckligt många patienter för att kunna undersöka enskilda tumörer separat och för att ta upp frågan om behandlingens roll .

Slutsatser

Morbiditeten och mortaliteten i samband med SLE är fortfarande avsevärd trots förbättringar av den initiala immunosuppressiva behandlingen av aktiv sjukdom. Det finns fortfarande mycket att lära om de långsiktiga komplikationerna av denna sjukdom och hur man bäst hanterar lupus utan att utsätta patienterna för risk för ytterligare sjukdomar som ateroskleros, osteoporos och eventuellt malignitet. Patienterna behöver en livslång uppföljning av läkare som är medvetna om det breda spektrum av tillstånd som kan uppstå. Lupuspatienterna själva måste förstå varför detta är viktigt och deras egen roll när det gäller att ändra livsstilsfaktorer som ökar riskerna för kardiovaskulära sjukdomar och osteoporos i synnerhet.

.