Gut 2015;64: 700-706

Barrett-esofagus-patienter med låggradig dysplasi kan riskstratifieras på ett korrekt sätt efter histologisk granskning av en expertpanel för patologi

Lucas C Duits, K Nadine Phoa, Wouter L Curvers, Fiebo J W ten Kate, Gerrit A Meijer, Cees A Seldenrijk, G Johan Offerhaus, Mike Visser, Sybren L Meijer, Kausilia K Krishnadath, Jan G P Tijssen, Rosalie C Mallant-Hent, Jacques J G H M Bergman

Objektiv

Rapporterade maligna progressionsfrekvenser för låggradig dysplasi (LGD) i Barretts matstrupe (BO) varierar kraftigt. Expert histologisk granskning av LGD rekommenderas, men det finns begränsade uppgifter om dess kliniska värde. Denna retrospektiva kohortstudie syftade till att fastställa värdet av en expertpatologipanel organiserad i den nederländska rådgivande kommittén för Barretts (Barrett’s Advisory Committee, BAC) genom att undersöka incidensen av höggradig dysplasi (HGD) och oesofagusadenokarcinom (OAC) efter experthistologisk granskning av LGD.

Design

Vi inkluderade alla BO-fall som remitterades till BAC för histologisk granskning av LGD och som diagnosticerades mellan 2000 och 2011. Expertpanelens diagnos relaterades till det histologiska utfallet under endoskopisk uppföljning.Primär endpoint var utveckling av HGD eller OAC.

Resultat

293 LGD-patienter (76 % män; medelvärde 63 år ±11,9) inkluderades. Efter histologisk granskning nedklassades 73 % till icke-dysplastisk BO (NDBO) eller obestämd för dysplasi (IND). Hos 27 % bekräftades den ursprungliga LGD-diagnosen. Endoskopisk uppföljning utfördes hos 264 patienter (90 %) med en medianuppföljning på 39 månader (IQR 16-72). För bekräftad LGD var risken för HGD/OAC 9,1 % per patientår. Patienter som nedstadgades till NDBO eller IND hade en risk för malign progression på 0,6 % respektive 0,9 % per patientår.

Slutsatser

Bekräftad LGD i BO har en markant ökad risk för malign progression. Det stora flertalet patienter med LGD i samhället kommer dock att nedprioriteras efter expertgranskning och har en låg progressionsrisk. Därför bör alla BO-patienter med LGD genomgå en histologisk expertgranskning av diagnosen för adekvat riskstratifiering.

JAMA. 2014;311:1209-1217

Radiofrekvensablation vs endoskopisk övervakning för patienter med Barrett esofagus och låggradig dysplasi En randomiserad klinisk prövning

K. Nadine Phoa, MD; Frederike G. I. van Vilsteren, MD; Bas L. A. M. Weusten, MD; Raf Bisschops, MD; Erik J. Schoon, MD; Krish Ragunath, MD; Grant Fullarton, MD; Massimiliano Di Pietro, MD; Narayanasamy Ravi, MD; Mike Visser, MD; G. Johan Offerhaus, MD; Cees A. Seldenrijk, MD; Sybren L. Meijer, MD; Fiebo J.W. ten Kate, MD; Jan G. P. Tijssen, PhD; Jacques J. G. H.M. Bergman, MD, PhD

Betydelse

Barrett-esofagus som innehåller låggradig dysplasi är förknippad med en ökad risk för utveckling av esofagusadenokarcinom, en cancer med en snabbt ökande förekomst i västvärlden.

Syfte

Att undersöka om endoskopisk radiofrekvensablation skulle kunna minska graden av neoplastisk progression.

Design, inställning och deltagare

Multicenter randomiserad klinisk prövning som rekryterade 136 patienter med en bekräftad diagnos av Barrett-esofagus som innehåller låggradig dysplasi vid 9 europeiska platser mellan juni 2007 och juni 2011. Patientuppföljningen avslutades i maj 2013.

Interventioner

Ellämpliga patienter tilldelades slumpmässigt i ett 1:1-förhållande till antingen endoskopisk behandling med radiofrekvensablation (ablation) eller endoskopisk övervakning (kontroll). Ablation utfördes med ballonganordningen för cirkumferentiell ablation av matstrupen eller med fokalanordningen för riktad ablation, med maximalt 5 tillåtna sessioner.

Huvudresultat och mätning

Det primära utfallet var neoplastisk progression till höggradig dysplasi eller adenokarcinom under en 3-årig uppföljning sedan randomiseringen. Sekundära utfall var fullständig utrotning av dysplasi och intestinal metaplasi och biverkningar.

Resultat

Sjuttioåtta patienter randomiserades till att få ablation och 68 till att få kontroll. Ablation minskade risken för progression till höggradig dysplasi eller adenokarcinom med 25,0 %(1,5 %för ablation vs 26,5 %för kontroll; 95 %CI, 14,1 %-35,9 %; P < .001) och risken för progression till adenokarcinom med 7,4 %(1,5 %för ablation vs 8,8 % för kontroll; 95 %CI, 0 %-14,7 %; P = .03). Bland patienterna i ablationsgruppen skedde fullständig utrotning hos 92,6 %för dysplasi och 88,2 %för intestinal metaplasi jämfört med 27,9 %för dysplasi och 0,0 %för intestinal metaplasi bland patienterna i kontrollgruppen (P < .001). Behandlingsrelaterade biverkningar inträffade hos 19,1 % av de patienter som fick ablation (P < .001). Den vanligaste biverkningen var striktur, som inträffade hos 8 patienter som fick ablation (11,8 %), som alla löstes genom endoskopisk dilatation (median, 1 session). Data- och säkerhetsövervakningsnämnden rekommenderade ett tidigt avslut av studien på grund av ablationens överlägsenhet för det primära resultatet och risken för patientsäkerhetsproblem om studien fortsatte.

Slutsatser och relevans

I denna randomiserade studie av patienter med Barrett-esofagus och en bekräftad diagnos av låggradig dysplasi resulterade radiofrekvensablation i en minskad risk för neoplastisk progression under tre års uppföljning.

Gastroenterology 2015;online (doi:10.1053/j.gastro.2015.04.013.)

Radiofrekvensablation är associerad med minskad neoplastisk progression hos patienter med Barretts esofagus och bekräftad låggradig dysplasi

Aaron J. Small, MD, MSCE, James L. Araujo, MD, Cadman L. Leggett, MD, Aaron H. Mendelson, MD, Anant Agarwalla, MD, Julian A. Abrams, MD, MPH, Charles J. Lightdale, MD, Timothy C. Wang, MD, Prasad G. Iyer, MD, MS, Kenneth K. Wang, MD, Anil K. Rustgi, MD, Gregory G. Ginsberg, MD, Kimberly A. Forde, MD, MHS, Phyllis A. Gimotty, PhD, James D. Lewis, MD, MSCE, Gary W. Falk, MD, MS, Meenakshi Bewtra, MD, MPH, PhD

Bakgrund & Syfte

Barretts esofagus (BE) med låggradig dysplasi (LGD) kan utvecklas till höggradig dysplasi (HGD) och esofagealt adenokarcinom (EAC). Radiofrekvensablation (RFA) har visat sig vara en effektiv behandling för LGD i kliniska prövningar, men dess effektivitet i klinisk praxis är oklar. Vi jämförde graden av progression av LGD efter RFA med den med enbart endoskopisk övervakning i rutinmässig klinisk praxis.

Metoder

Vi utförde en retrospektiv studie av patienter som antingen genomgick RFA (n=45) eller övervakningsendoskopi (n=125) för LGD, bekräftad av minst 1 sakkunnig patolog, från oktober 1992 till december 2013 vid 3 medicinska centra i USA. Cox regressionsanalys användes för att bedöma sambandet mellan progression och RFA.

Resultat

Data samlades in under medianuppföljningsperioder på 889 dagar (interkvartilintervall, 264-1623 dagar) efter RFA och 848 dagar (interkvartilintervall, 322-2355 dagar) efter övervakningsendoskopi (P=.32). De årliga frekvenserna av progression till HGD eller EAC var 6,6 % i övervakningsgruppen och 0,77 % i RFA-gruppen. Risken för progression till HGD eller EAC var signifikant lägre bland patienter som genomgick RFA än de som genomgick övervakning (justerat riskförhållande, 0,06; 95 % konfidensintervall, 0,008-0,48).

Slutsatser

Av patienter med BE och bekräftad LGD var andelen progression till en kombinerad slutpunkt av HGD och EAC lägre bland dem som behandlades med RFA än bland obehandlade patienter. Även om selektionsbias inte kan uteslutas ger dessa resultat ytterligare bevis för användningen av endoskopisk ablationsbehandling för LGD.

Vad du behöver veta

Låggradig dysplasi (låggradig intraepitelial neoplasi, LGIN) är svår att skilja från inflammation histopatologiskt. Interobservatörsvariansvärdena visar vanligen kappa-värden under 0,4 (1-5), vilket representerar en dålig nivå av interobservatörsvarians. Forskargruppen i Amsterdam visade redan i en tidigare studie att bland 147 LGIN-diagnoser från patologipraktiker bekräftade omprövning av specialiserade gastrointestinala patologer fynden endast i 15 % av fallen. Bland dessa 15 % av patienterna utvecklade dock 85 % högre gradiga neoplasier (höggradigt IN eller karcinom) under den efterföljande uppföljningen (med ett medelvärde på 9 år); detta var endast fallet hos 4,6 % av de återstående 85 % av patienterna (6).

Denna multicenterstudie från Amsterdam visar att histopatologiskt bekräftad LGIN har en årlig progressionsrisk på 9,1 % (7). Totalt 293 LGIN-patienter vars fall presenterades för en panel av sakkunniga patologer fick en ny bedömning, och diagnosen bekräftades hos 27 %, en något större siffra. Under den genomsnittliga uppföljningsperioden (36 månader, med en uppföljningsfrekvens på 90 %) utvecklade patienterna med bekräftad diagnos 10 gånger oftare högre gradiga neoplasier än de övriga patienterna (0,6-0,9 % per år). Det fanns dock endast rudimentära fynd tillgängliga för de inledande och uppföljande endoskopierna i varje fall (datum, ”endoskopiska landmärken”, antal biopsier), så det är oklart hur många patienter som hade endoskopiskt synliga lesioner – en av de få svaga punkterna i studien. Medianantalet uppföljande endoskopier var 2, och med en genomsnittlig längd på Barretts segment på 4 cm togs åtta biopsier, så det fanns en god följsamhet till riktlinjerna.

Om patienter med Barretts och LGIN ska behandlas är alltså avgörande beroende av om de histopatologiska fynden bekräftas av en second opinion. Dessutom spelar det endoskopiska utseendet också en roll (även om detta inte diskuteras i studierna från Amsterdam). Resultaten av en randomiserad studie från Amsterdam som publicerades för ett år sedan visar att radiofrekvensablation av Barretts vid förekomst av bekräftad LGIN på ett avgörande sätt bromsar progressionstakten (8). För övrigt exkluderades patienter med endoskopiskt synliga lesioner. De detaljerade resultaten är följande:

	Ablationsgrupp (n = 68)	Kontroller (n = 68)	Riskreducering
Progression till HGIN/carcinom	1.5%	26,5%	25%
Progression till karcinom	1.5%	8.8%	7.4%
	Båda skillnaderna är signifikanta
Behandlingsframgång i RFA-gruppen (median av tre sessioner)
Fullständig utrotning	Dysplasi initialt		92.6%
	Dysplasi och Barretts initialt		88,2%
	Dysplasi under uppföljningen		98.4%
	Dysplasi och Barretts under uppföljningen		90.0%

För att kvalificera detta bör det dock nämnas att de goda resultaten från Amsterdamgruppen och deras forskningspartners inte har bekräftats av alla grupper. I rutinarbete är ablationsfrekvensen lägre och recidivfrekvensen högre (9-14), och i de studier med goda långtidsresultat visar det finstilta ibland att 55 % av patienterna fick upprepad radiofrekvensbehandling efter att slutpunkten hade uppnåtts, utan histologisk bekräftelse i 62 % av dessa fall (15). Om konstant uppföljande behandling ges är resultaten naturligtvis bättre.

Dessa resultat har nu bekräftats i en retrospektiv, icke-randomiserad studie i USA, dock med en ganska brant nedgång i den berörda bevisgraden. Det är förvånande att denna relativt lilla retrospektiva och icke-randomiserade multicenterstudie under en period av 11 år från tre amerikanska centra accepterades av tidskriften Gastroenterology. Under en uppföljningsperiod på endast 2,5 år var progressionen 6,6 % (LGIN, n = 45) jämfört med 0,8 % (kontroller, n = 123). Såvitt man kan se av resultaten hade tre patienter i ablationsgruppen och 13 i kontrollgruppen fokala nodulära lesioner vid endoskopi, och vissa genomgick även EMR; dessa patienter borde egentligen ha uteslutits. Detta var alltså en metodologiskt ganska svag bekräftelse av bevisen, även om resultaten pekar i samma riktning.

1. Wani S, Falk GW, Post J, et al. Riskfaktorer för progression av låggradig dysplasi hos patienter med Barretts esofagus. Gastroenterology 2011;141;141:1179-86, 1186
2. Skacel M, Petras RE, Gramlich TL, et al. Diagnosen av låggradig dysplasi i Barretts matstrupe och dess implikationer för sjukdomsutveckling. Am J Gastroenterol2000;95:3383-7.
3. Wani S, Mathur SC, Curvers WL, et al. Större interobservatörsöverensstämmelse vid endoskopisk mukosaresektion än biopsiprover vid Barretts dysplasi. Clin Gastroenterol Hepatol 2010;8:783-8.
4. Coco DP, Goldblum JR, Hornick JL, et al. Interobserver variability in the diagnosis of crypt dysplasia in Barrett esophagus. Am J Surg Pathol 2011;35:45-54.
5. Voltaggio L, Montgomery EA, Lam-Himlin D. A clinical and histopathologic focus on Barrett esophagus and Barrett-related dysplasia. Arch Pathol Lab Med. 2011 Oct;135(10):1249-60.
6. Curvers WL, ten Kate FJ, Krishnadath KK, Visser M, Elzer B, Baak LC, Bohmer C, Mallant-Hent RC, van Oijen A, Naber AH, Scholten P, Busch OR, Blaauwgeers HG, Meijer GA, Bergman JJ. Låggradig dysplasi i Barretts esofagus: överdiagnostiserad och underskattad. Am J Gastroenterol. 2010 Jul;105(7):1523-30. Epub 2010 May 11.
7. Duits LC, Phoa KN, Curvers WL, Ten Kate FJ, Meijer GA, Seldenrijk CA, Offerhaus GJ, Visser M, Meijer SL, Krishnadath KK, Tijssen JG, Mallant-Hent RC, Bergman JJ. Patienter med Barretts matstrupe med låggradig dysplasi kan riskstratifieras på ett korrekt sätt efter histologisk granskning av en expertpanel för patologi.Gut. 2015 May;64(5):700-6. Epub 2014 Jul 17.
8. Phoa KN, van Vilsteren FG, Weusten BL, Bisschops R, Schoon EJ, Ragunath K, Fullarton G, Di Pietro M, Ravi N, Visser M, Offerhaus GJ, Seldenrijk CA, Meijer SL, ten Kate FJ, Tijssen JG, Bergman JJ. Radiofrekvensablation jämfört med endoskopisk övervakning för patienter med Barrett-esofagus och låggradig dysplasi: en randomiserad klinisk prövning. JAMA. 2014 Mar 26;311(12):1209-17.
9. Orman ES, Li N, Shaheen NJ. Efficacy and durability of radiofrequency ablation for Barrett’s Esophagus: systematic review and meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013 Oct;11(10):1245-55. doi: 10.1016/j.cgh.2013.03.039. Epub 2013 May 2.
10. Lee JK, Cameron RG, Binmoeller KF, Shah JN, Shergill A, Garcia-Kennedy R, Bhat YM. Recidiv av subsquamous dysplasi och karcinom efter framgångsrik endoskopisk och radiofrekvensablationsbehandling av dysplastisk Barrett-esofagus. Endoskopi. 2013 Jul;45(7):571-4. doi: 10.1055/s-0032-1326419. Epub 2013 Apr 16.
11. Gupta M, Iyer PG, Lutzke L, Gorospe EC, Abrams JA, Falk GW, Ginsberg GG, Rustgi AK, Lightdale CJ, Wang TC, Fudman DI, Poneros JM, Wang KK. Återfall av esofageal intestinal metaplasi efter endoskopisk mukosaresektion och radiofrekvensablation av Barretts esofagus: resultat från ett amerikanskt multicenterkonsortium. Gastroenterologi. 2013 Jul;145(1):79-86.e1. doi: 10.1053/j.gastro.2013.03.008. Epub 2013 Mar 15.
12. Guarner-Argente C, Buoncristiano T, Furth EE, Falk GW, Ginsberg GG. Långsiktiga resultat hos patienter med Barretts esofagus och höggradig dysplasi eller tidig cancer som behandlats med endoluminala terapier med avsikt till fullständig eradikering. Gastrointest Endosc. 2013 Feb;77(2):190-9. doi: 10.1016/j.gie.2012.10.013.
13. Dulai PS, Pohl H, Levenick JM, Gordon SR, MacKenzie TA, Rothstein RI. Radiofrekvensablation för Barretts esofagus med långa och ultralånga segment: en jämförande långtidsuppföljningsstudie. Gastrointest Endosc. 2013 Apr;77(4):534-41. doi: 10.1016/j.gie.2012.10.021. Epub 2013 Jan 3.
14. Orman ES, Kim HP, Bulsiewicz WJ, Cotton CC, Dellon ES, Spacek MB, Chen X, Madanick RD, Pasricha S, Shaheen NJ. Intestinal metaplasi återkommer sällan hos patienter som framgångsrikt behandlats för Barretts esofagus med radiofrekvensablation. Am J Gastroenterol. 2013 Feb;108(2):187-95; quiz 196. doi: 10.1038/ajg.2012.413. Epub 2012 Dec 18.
15. Shaheen NJ, Overholt BF, Sampliner RE, Wolfsen HC, Wang KK, Fleischer DE, Sharma VK, Eisen GM, Fennerty MB, Hunter JG, Bronner MP, Goldblum JR, Bennett AE, Mashimo H, Rothstein RI, Gordon SR, Edmundowicz SA, Madanick RD, Peery AF, Muthusamy VR, Chang KJ, Kimmey MB, Spechler SJ, Siddiqui AA, Souza RF, Infantolino A, Dumot JA, Falk GW, Galanko JA, Jobe BA, Hawes RH, Hoffman BJ, Sharma P, Chak A, Lightdale CJ. Hållbarhet av radiofrekvensablation i Barretts esofagus med dysplasi. Gastroenterology. 2011 Aug;141(2):460-8. doi: 10.1053/j.gastro.2011.04.061. Epub 2011 May 6.