VARNINGAR

Inkluderat som en del av avsnittet ”Föreskrifter”

Föreskrifter

Anafylaxi

Under kliniska prövningar före marknadsintroduktion rapporterades anafylaxi med en frekvens på 6.5 % (8/123) av patienter som behandlades med KRYSTEXXA varannan vecka och 4,8 % (6/126) för doseringsregimen var fjärde vecka. Det fanns inga fall av anafylaxi hos patienter som fick placebo. Anafylaxi inträffade i allmänhet inom 2 timmar efter behandlingen. Diagnostiska kriterier för anafylaxi var involvering av hud- eller slemhinnevävnad och antingen försämrade luftvägar och/eller sänkt blodtryck med eller utan associerade symtom och ett tidsmässigt samband med KRYSTEXXA- eller placeboinjektion utan någon annan identifierbar orsak. Manifestationer omfattade väsande andning, perioralt eller lingual ödem eller hemodynamisk instabilitet, med eller utan utslag eller urtikaria. Fall förekom hos patienter som förbehandlades med en eller flera doser av en oral antihistamin, en intravenös kortikosteroid och/eller paracetamol. Denna förbehandling kan ha avtrubbat eller skymt symtom eller tecken på anafylaxi och därför kan den rapporterade frekvensen vara en underskattning.

KRYSTEXXA ska administreras inom sjukvården av vårdpersonal som är beredd att hantera anafylaxi. Patienterna ska förbehandlas med antihistaminer och kortikosteroider. anafylaxi kan inträffa vid varje infusion, inklusive en första infusion, och manifesterar sig i allmänhet inom 2 timmar efter infusionen. Fördröjda överkänslighetsreaktioner av fördröjd typ har dock också rapporterats.Patienter ska övervakas noga under en lämplig tidsperiod med avseende på anafylaxi efter administrering av KRYSTEXXA. Patienterna ska informeras om symtom och tecken på anafylaxi och instrueras att söka omedelbar läkarvård om anafylaxi inträffar efter utskrivning från sjukvården.

Risken för anafylaxi är högre hos patienter vars urinsyrenivå ökar till över 6 mg/dl, särskilt när 2 på varandra följande nivåer över 6 mg/dl observeras. Övervaka serumurinsyranivåerna före infusioner och överväg att avbryta behandlingen om nivåerna ökar till över 6 mg/dl. På grund av möjligheten att samtidig användning av oral uratsänkande behandling och KRYSTEXXA potentiellt kan dämpa ökningen av serumurinsyranivåerna, rekommenderas att patienterna, innan de börjar med KRYSTEXXA, avbryter orala uratsänkande läkemedel och inte inleder behandling med orala uratsänkande medel medan de tar KRYSTEXXA.

Infusionsreaktioner

Under kontrollerade kliniska prövningar före marknadsintroduktion rapporterades infusionsreaktioner hos 26 % av de patienter som behandlades med KRYSTEXXA 8 mg varannan vecka och 41 % av de patienter som behandlades med KRYSTEXXA 8 mg var fjärde vecka, jämfört med 5 % av de patienter som behandlades med placebo. Dessa infusionsreaktioner inträffade hos patienter som förbehandlades med en oral antihistamin, intravenös kortikosteroid och/eller paracetamol.Denna förbehandling kan ha avtrubbat eller dolt symtom eller tecken på infusionsreaktioner och därför kan den rapporterade frekvensen vara en underskattning.

Manifestationer av dessa reaktioner inkluderade urtikaria (frekvens på 10,6 %), dyspné (frekvens på 7,1 %), obehag i bröstet (frekvens på 9,5 %), bröstsmärta (frekvens på 9,5 %), erytem (frekvens på 9,5 %) och pruritus (frekvens på 9,5 %). Dessa manifestationer överlappar symtomen på anafylaxi, men hos en viss patient förekom de inte tillsammans för att uppfylla de kliniska kriterierna för att diagnostisera anafylaxi. Infusionsreaktioner tros bero på frisättning av olika mediatorer, t.ex. cytokiner. Infusionsreaktioner inträffade när som helst under en behandling med cirka 3 % som inträffade vid den första infusionen och cirka 91 % som inträffade under infusionstiden.

KRYSTEXXA ska administreras inom sjukvården av sjukvårdspersonal som är beredd att hantera infusionsreaktioner. Patienterna ska förbehandlas med antihistaminer och kortikosteroider. KRYSTEXXA ska infunderas långsamt under minst 120 minuter. I händelse av en infusionsreaktion ska infusionen sänkas eller stoppas och startas på nytt med en långsammare hastighet.

Risken för infusionsreaktion är högre hos patienter vars urinsyrenivå ökar till över 6 mg/dL,särskilt när 2 på varandra följande nivåer över 6 mg/dL observeras. Övervaka serumurinsyranivåerna före infusioner och överväg att avbryta behandlingen om nivåerna ökar till över 6 mg/dl. På grund av möjligheten att samtidig användning av oral uratsänkande behandling och KRYSTEXXA potentiellt kan bromsa ökningen av serumurinsyranivåerna rekommenderas att patienterna, innan de börjar med KRYSTEXXA, avbryter orala uratsänkande läkemedel och inte påbörjar behandling med orala uratsänkande medel medan de tar KRYSTEXXA.

G6PD-bristassocierad hemolys och methemoglobinemi

Livshotande hemolytiska reaktioner och methemoglobinemi har rapporterats med KRYSTEXXA hos patienter med glukos-6-fosfatdehydrogenas (G6PD) brist. På grund av risken för hemolys och methemoglobinemi får KRYSTEXXA inte administreras till patienter med G6PD-brist . Screening av patienter med risk för G6PD-brist före start avKRYSTEXXA. Till exempel har patienter med afrikansk, medelhavs (inklusive sydeuropeisk och mellanöstersk) och sydasiatisk härstamning en ökad risk för G6PD-brist.

Giktutbrott

Under den kontrollerade behandlingsperioden med KRYSTEXXA eller placebo var frekvensen av giktutbrott hög i alla behandlingsgrupper, men högre med KRYSTEXXA-behandling under de tre första behandlingsmånaderna, för att sedan minska under de efterföljande tre behandlingsmånaderna. Procentandelen patienter med något skov under de första 3 månaderna var 74 %, 81 % och 51 % för KRYSTEXXA 8 mg varannan vecka, KRYSTEXXA 8 mg var fjärde vecka respektive placebo. Procentandelen patienter med något skov under de efterföljande 3 månaderna var 41 %, 57 % och 67 % för KRYSTEXXA 8 mg varannan vecka,KRYSTEXXA 8 mg var fjärde vecka respektive placebo. Patienterna fick profylax mot giktutbrott med colchicin och/eller icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) med start minst en vecka innan de fick KRYSTEXXA.

Giktutbrott kan förekomma efter initiering av KRYSTEXXA. En ökning av giktutbrott observeras ofta vid initiering av antihyperuricemisk behandling, på grund av förändrade serumurinsyrenivåer som resulterar i mobilisering av urat från vävnadsavlagringar. Profylax mot giktutbrott med ett icke-steroidalt antiinflammatoriskt läkemedel (NSAID) eller kolchicin rekommenderas med början minst 1 vecka före start av KRYSTEXXA-behandling och under minst 6 månader, såvida det inte är medicinskt kontraindicerat eller inte tolereras.KRYSTEXXA behöver inte avbrytas på grund av ett giktutbrott. Giktutblosset ska hanteras samtidigt på lämpligt sätt för den enskilda patienten .

Kongestiv hjärtsvikt

KRYSTEXXA har inte formellt studerats hos patienter med kongestiv hjärtsvikt, men någrapatienter i de kliniska prövningarna upplevde exacerbation. Två fall av kongestiv hjärtsviktexacerbation inträffade under prövningarna hos patienter som fick behandling med KRYSTEXXA 8 mge varannan vecka. Inga fall rapporterades hos placebobehandlade patienter. Fyra försökspersoner fick exacerbationer av redan befintlig hjärtsvikt när de fick KRYSTEXXA 8 mg varannan vecka under den öppna förlängningsstudien.

Var försiktig vid användning av KRYSTEXXA hos patienter som har hjärtsvikt och övervaka patienterna noga efter infusionen.

Ny behandling med KRYSTEXXA

Ingen data från kontrollerade studier finns tillgängliga om säkerhet och effekt av ny behandling med KRYSTEXXA efter att behandlingen avbrutits i mer än 4 veckor. På grund av KRYSTEXXAs immunogenicitet kan patienter som får återbehandling ha en ökad risk för anafylaxi och infusionsreaktioner.Därför ska patienter som får återbehandling efter ett läkemedelsfritt intervall övervakas noggrant .

Nonklinisk toxikologi

Karcinogenes, mutagenes, försämrad fertilitet

Långsiktiga djurstudier har inte utförts för att utvärdera den karcinogena potentialen hos pegloticas.

Den genotoxiska potentialen hos pegloticas har inte utvärderats.

Det fanns inga tecken på försämring av fertiliteten vid pegloticasdoser upp till 40 mg/kg (cirka 50 gånger MRHD på mg/m2-basis) varannan dag hos råttor.

Användning hos specifika populationer

Graviditet

Risksammanfattning

Det finns inga adekvata och välkontrollerade studier av KRYSTEXXA hos gravida kvinnor.Baserat på reproduktionsstudier på djur observerades inga strukturella avvikelser när pegloticas administrerades genom subkutan injektion till dräktiga råttor och kaniner under perioden för organogenes vid doser upp till 50 respektive 75 gånger den högsta rekommenderade dosen för människa (MRHD). Minskningar av den genomsnittliga kroppsvikten hos foster och ungar observerades vid cirka 50 respektive 75 gånger MRHD.

Alla graviditeter har en bakgrundsrisk för fosterskador, förlust eller andra negativa resultat. I USA:s allmänbefolkning är den uppskattade bakgrundsrisken för stora fosterskador och missfall i kliniskt erkända graviditeter 2 % till 4 % respektive 15 % till 20 %.

Data

Data från djur

I två separata studier av embryofetal utveckling fick dräktiga råttor och kaniner pegloticased under organogenesiperioden i doser upp till cirka 50 respektive 75 gånger den maximalt rekommenderade dosen för människa (MRHD) (på mg/m2-basis i maternella doser upp till 40 respektive 30 mg/kg två gånger i veckan hos råttor och kaniner). Inga tecken på strukturella avvikelser observerades hos råttor eller kaniner. Minskningar av medelvikten hos foster och ungar observerades dock vid cirka 50 respektive 75 gånger MRHD hos råttor och kaniner (på amg/m2-basis vid maternella doser på upp till 40 respektive 30 mg/kg varannan dag hos råttor och kaniner). Inga effekter på fostrets genomsnittliga kroppsvikt observerades vid cirka 10 och 25 gånger MRHD hos råttor respektive kaniner (på mg/m2-basis vid maternella doser upp till 10 mg/kg två gånger i veckan hos båda arterna).

Lactation

Risksammanfattning

Det är inte känt om detta läkemedel utsöndras i mänsklig mjölk. Därför ska KRYSTEXXA inte användas vid amning om inte den tydliga nyttan för modern kan övervinna den okända risken för det nyfödda barnet/spädbarnet.

Pediatrisk användning

Säkerheten och effekten av KRYSTEXXA hos pediatriska patienter som är yngre än 18 år har inte fastställts.

Geriatrisk användning

Av det totala antalet patienter som behandlades med KRYSTEXXA 8 mg varannan vecka i de kontrollerade studierna var 34 % (29 av 85) 65 år och äldre och 12 % (10 av 85) 75 år och äldre. Inga övergripande skillnader i säkerhet eller effektivitet observerades mellan äldre och yngre patienter, men större känslighet hos vissa äldre individer kan inte uteslutas. Ingen dosjustering behövs för patienter som är 65 år och äldre.

Njurfunktionsnedsättning

Ingen dosjustering behövs för patienter med nedsatt njurfunktion. Totalt 32 % (27 av 85) av de patienter som behandlades med KRYSTEXXA 8 mg varannan vecka hade ett kreatininclearance på ≤62,5 ml/min. Inga övergripande skillnader i effekt observerades.