KBG-syndrom (Orpha 2332; MIM 148050) beskrevs första gången 1975 av Herrmann et al. som ett nytt ”missbildnings-/retardationssyndrom” i tre familjer. Utvecklingsförseningar, kortväxthet, dysmorfiska drag och makrodontia var vanliga fynd i dessa familjer. Tillståndet fick namnet KBG-syndromet efter initialerna i de tre ursprungliga familjernas efternamn . Även om det ursprungligen beskrevs som ett autosomalt dominant tillstånd, visade senare rapporter att män var mycket mer allvarligt drabbade än kvinnor, varför X-bunden nedärvning under många år förblev en möjlighet. Efterföljande familjer stödde autosomalt dominant arv, vilket bekräftades genom påvisande av orsakande ANKRD11-varianter hos drabbade individer . Det är fortfarande okänt varför kvinnor är mindre allvarligt drabbade.

Epidemiologi

Det har rapporterats över 100 fall av KBG-syndromet . KBG-syndromet ansågs ursprungligen vara ganska sällsynt, men är troligen underdiagnostiserat på grund av de milda egenskaperna . Funktionerna är vanligtvis närvarande vid födseln men kan vara svåra att känna igen förrän utvecklingsförseningar är uppenbara eller permanenta tänder bryter fram. Det är också troligt att detta syndrom är mindre ofta diagnostiserat eftersom egenskaperna inte är allvarliga och ganska vanliga bland andra sjukdomar . Syndromet är panetniskt.

Kliniska fynd och naturlig historia

Följande sammanfattning visar typiska fynd av KBG-syndromet:

Kraniofaciala fynd (60-80 % av rapporterade individer): Triangulärt ansikte, brakycefali, synophrys och hypertelorism. En framträdande hög näsbro, anteverterade näsborrar, långt philtrum och tunn överläpp är också vanliga (fig. 1).

Tandläkarfynd (85 % av de rapporterade individerna): Macrodontia, särskilt av de permanenta övre centrala framtänderna, är ett huvudfynd och förekommer hos de flesta men inte alla drabbade individer . Den definieras vanligtvis som större än eller lika med 10 mm hos män och 9,7 mm hos kvinnor . Man kan också se tandsprickor, skovelformade framtänder, emaljhypoplasi, oligodonti, tandhålor och övertaliga mameloner (rundade utbuktningar på framtandens skärkant) (fig. 2).

Skelettfynd (75 % av rapporterade individer): Skelettmissbildningar är vanliga och varierande bland de drabbade individerna. Vanligast är costovertebrala anomalier . Kortväxthet (under -1 SD) ses också hos över hälften av patienterna med KBG-syndrom . Försenad benålder är ytterligare ett resultat. En stor främre fontanell med försenad stängning kan också ses. Andra avvikelser kan vara onormala revben, brakydaktyliknande, klinodaktyliknande, kyfos, skolios, höftledsdysplasi, bröstbensavvikelser och ormbågiga ben i skallen . (Fig. 3).

Neurologiska fynd

Intellektuella förmågor i barndomen (93 % av de rapporterade individerna har haft utvecklingsförseningar): Kognitiva färdigheter kan vara mycket varierande mellan individer. De flesta patienter kommer att ha någon grad av utvecklingsförsening, särskilt när det gäller talet . Det har inte rapporterats några fall av regression. Genomsnittsåldern för att gå var 21 månader . Genomsnittsåldern för de första orden var 36 månader. Vissa barn går i vanliga klasser medan andra behöver specialundervisning .

Intellektuell förmåga i vuxen ålder: Det är inte ovanligt att verbal IQ överträffar prestations-IQ. Handikappnivåerna kan variera från lätta inlärningssvårigheter, särskilt hos kvinnor, till måttlig intellektuell funktionsnedsättning, särskilt hos män . Att fullfölja en vanlig gymnasieskola utan ytterligare stöd verkar vara ovanligt, men vissa rapporterade vuxna har fullföljt en handelsskola. Mer än hälften hade arbete och var självförsörjande .

Anfall (upp till 50 % av de rapporterade individerna): EEG-avvikelser, med eller utan anfall har rapporterats hos patienter. Debutåldern kan vara från spädbarn till tonåren . Typen av epilepsi är ospecifik, även om tonisk-kloniska anfall är vanligast. Behandling med antiepileptika har visat sig vara effektiv i de flesta fall. Många patienter har remission av symtomen efter tonåren .

Hjärnmissbildningar: Vissa avvikelser i hjärnan har rapporterats, även om dessa är varierande och inte ingår som en del av de föreslagna diagnoskriterierna. Dessa avvikelser omfattar hypoplasi av cerebellar vermis , förstorad cysterna magna, Chiari I-malformation, meningomyelocele och periventrikulär nodulär heterotopi . Frekvensen av hjärnanomalier har inte fastställts i stora kohorter.

Psykiatriska (50-70 % av de rapporterade individerna): Beteendeproblem är vanliga bland patienter med KBG-syndrom även om de kan vara varierande. Mildare problem kan inkludera dålig koncentration och rastlösa rörelser. Allvarligare problem kan inkludera tvångstankar och försämrat beteende när rutiner ändras. Ångest och blyghet är inte ovanligt, liksom rapporter om svårigheter att förstå sociala situationer. . Även om beteendeproblem är vanliga bland dessa personer har autismspektrumtillstånd rapporterats i varierande frekvens, vilket tyder på att det finns en bias i samband med fastställandet .

Hörsel (25-31 % av de rapporterade personerna har haft hörselnedsättning): Återkommande otitis media har visat sig orsaka hörselnedsättning hos vissa patienter med KBG. Alla typer av hörselnedsättning, konduktiv, blandad och sensorineural, har rapporterats i samband med sjukdomen, med konduktiv förlust som den vanligaste. Andra otolaryngoliska problem, såsom mjuk gomspalt, bifid uvula och velopharyngeal insufficiens har rapporterats .

Gastrointestinala fynd: Matningssvårigheter, gastroesofageal refluxsjukdom och förstoppning har alla rapporterats bland patienter med KBG-syndrom .

Andra fynd: Olika sjukdomar: Olika typer av sjukdomar: Olika typer av sjukdomar: Olika typer av sjukdomar: Olika typer av sjukdomar: Olika typer av sjukdomar: Olika typer av sjukdomar: Olika typer av sjukdomar Olika okulära fynd har rapporterats vid KBG-syndrom. Även om de inte är vanliga så inkluderar de strabism, medfödd bilateral katarakt, hög myopi och megalokornea . Avancerad pubertet, som i vissa fall kräver behandling, har rapporterats hos vissa individer. Hjärtfel har rapporterats hos cirka 10-26 % av individerna, bland annat förmaksseptumdefekter (ASD) och ventrikelseptumdefekter (VSD) . Hypertrikos har också rapporterats .

Diagnos av KBG-syndrom

En klinisk diagnos av KBG-syndrom bör misstänkas hos en individ med två eller fler av de fynd som är markerade med en asterisk ELLER ett fynd som är markerat med en asterisk med minst två ytterligare fynd:

• ▪ *Makrodonti av permanenta övre centrala framtänder

• ▪ *Utvecklingsförsening eller lindrig/måttlig intellektuell funktionsnedsättning eller inlärningssvårigheter i samband med beteendeproblem

• ▪ *Karaktäristiskt ansiktsutseende

• ▪ *Post-natal kortväxthet

• ▪ *En släkting av första graden med KBG-syndromet

• ▪ Konduktiv hörselnedsättning på grund av återkommande otitis media

• ▪ Palatala avvikelser

• ▪ Hårfynd (t.ex. låg hårlinje, grovt hår)

• ▪ Försenad benålder (>2SD under medelvärdet)

• ▪ Stor främre fontanell med fördröjd stängning

• ▪ Handfynd

• ▪ Kostovertebrala avvikelser

• ▪ Skolios

• ▪ Skolios

• ▪ EEG-avvikelser med eller utan anfall

• ▪ Matningssvårigheter

• ▪ Kryptorkism hos män

En patogen eller sannolikt patogen DNA-variant som involverar ANKRD11-genen bekräftar diagnosen. Avsaknad av en ANKRD11-mutation utesluter inte diagnosen KBG-syndrom.

Etiologi

Enkla nukleotidvarianter och små indels inom ANKRD11 står för cirka 83 % av de patogena varianterna och större kopianalyser (mestadels deletioner) som involverar ANKRD11 och som kan påvisas med kromosomala mikroarray står för cirka 17 % .

För närvarande finns det inga definitiva genotyp-fenotypkorrelationer. Preliminära bevis tyder på att individer med en mikrodeletion som endast omfattar ANKRD11 tenderar att ha mindre neurologiskt engagemang än bärare av intrageniska mutationer . Individer med en större deletion som omfattar ANKRD11 och andra omgivande gener tycks ha en ökad risk för neurobeteendemässiga avvikelser . Man har också sett att individer med mikrodeletioner har en högre förekomst av medfödda hjärtfel, astigmatism och trombocytopeni än de med intrageniska mutationer .

Syndromet tros vara fullt penetrant med varierande uttryck. Män tenderar att vara mer allvarligt drabbade än kvinnor av okänd anledning . Intrafamiliär variabilitet rapporteras ofta .

Differentialdiagnos

Men även om många kännetecken är närvarande från födseln kan det vara svårt att diagnostisera på grund av de milda eller vaga kännetecknen som överlappar med andra syndrom . Milda Cornelia de Langes syndrom (CdLS) har många liknande fynd inklusive ansiktsdrag, utvecklingsförsening, tillväxthämning, hörselnedsättning och kryptorkism. Personer med CdLS tenderar dock att ha mindre huvudomfång och större grad av intellektuell funktionsnedsättning . Russell Silvers syndrom (RSS) har också överlappning med KBG-syndromet och uppvisar liknande ansiktsdrag, utvecklingsförsening, tillväxthämning och kryptorkism. Personer med RSS har dock vanligen en tillväxtförsening med prenatal debut och asymmetri i extremiteterna. Aarskogs syndrom har liknande egenskaper som KBG-syndromet, bland annat kortväxthet, ansiktsdrag, makrodontia, brakydaktyli, vertebrala anomalier och kryptorkism. Dessa individer har dock vanligtvis en normal IQ och en karakteristisk sjalskrotum .

ANKRD11 molekylär karakterisering

Introgena varianter och mikrodeletioner inklusive ANKRD11 har rapporterats resultera i KBG-syndrom . Sjuttionio av de 86 tidigare rapporterade ANKRD11-varianterna hos patienter med KBG-syndrom är trunkerande och majoriteten av dessa klustrar till det nionde exonet (NM_013275.5), med endast en handfull återkommande mutationer som hittills rapporterats (Fig. 4, Additional file 1: Table S1). Endast fyra missense ANKRD11-varianter har rapporterats för att orsaka KBG-syndromet (fig. 4, Additional file 1: Table S1). Fenotypen var dock antingen mild eller frånvarande hos vissa heterozygoter med missense-varianter; missense-varianter bör tolkas med försiktighet. För att bekräfta kausaliteten hos sällsynta missensevarianter krävs flera obesläktade drabbade individer med samma variant eller samsegregering av varianter med fenotypen i familjära fall. En de novo missense-variant hos en person med hög klinisk misstanke stöder diagnosen. Förekomsten av trunkerande varianter tyder på att haploinsufficiens är den underliggande orsaken till sjukdomen . Denna mekanism stöds av rapporter om mikrodeletion som resulterar i fullständig förlust av ANKRD11:s kodningsregion . En dominant-negativ verkningsmekanism kan dock ersätta haploinsufficiens hos patienter som bär på en variant som lämnar proteinets N-terminus intakt .

ANKRD11 är lokaliserad på den långa armen av kromosom 16 och kodar för proteinet Ankyrin repeat domain-containing protein 11 . ANKRD11 innehåller fyra domäner: en ankyrinrepeat-domän, en transkriptionsaktiveringsdomän och två transkriptionsrepressionsdomäner (fig. 4). Tidigare rapporter visar att ANKRD11 främst lokaliseras till kärnan . ANKRD11 interagerar direkt med tumörsuppressorproteinet TP53 och har visat sig fluktuera i abundans under cellcykelns utveckling . Det fungerar också som en samreglerare. ANKRD11 interagerar med p160-koaktivatorer och flera HDAC corepressorer, vilket resulterar i en hämning av ligandberoende transkriptionsaktivering . På senare tid har ANKRD11 visat sig reglera den neurala utvecklingen genom att styra histonacetylering och genuttryck .

Musmodell

Musens ortolog Ankrd11 har 79 % identitet på aminosyranivå med människans ANKRD11. En kemiskt inducerad (N-ethyl-N-nitrosourea; ENU) mutagenesiscreening genererade Ankrd11Yod/+-allelen, en missense-mutation vid en mycket konserverad rest (E2502K) . Ankrd11Yod/+ eller Yoda-musen rapporterades före identifieringen av ANKRD11-mutationer i KBG-syndromet. Yoda-mössen uppvisar kraniofaciala anomalier som omfattar deformerade näsben, förkortade nosar och bredare skallar och som liknar de kraniofaciala anomalier som ses vid KBG-syndromet. Yodamusen uppvisar också neuroanatomiska störningar såsom neuroner som är felplacerade runt de laterala ventriklarna och beteendeavvikelser som liknar dem som observeras hos människor med KBG-syndrom .

Klinisk hantering

Det finns inga formella riktlinjer för hantering publicerade för KBG-syndrom. Efter den första diagnosen har följande föreslagits:

• Kardiologi: remiss till kardiologi för ekokardiogram

• Otolaryngologi: Om otitis media är återkommande bör ÖNH överväga placering av tympanostomirör

Ögonläkare: Othalmologi: Om det är en återkommande otitis media bör ÖNH överväga placering av tympanostomirör

: Utvärdering för myopi, strabism och andra okulära avvikelser

Tandvård: Utvärdering för makrodontia, oligodontia och emaljhypoplasi

Neurologi: Utvärdera för onormalt EEG eller anfall

• ○ anfall svarar vanligtvis på behandling med läkemedel

Endokrinologi: Nya bevis tyder på att tillväxthormon kan vara framgångsrikt vid behandling av kortväxthet. Remiss till endokrinologi om pubertetsproblem föreligger

Urologi: utvärdera om testiklar inte har stigit ner

Näring: dietist bör konsulteras om matningsproblem föreligger

Terapier: för utvecklingsstörningar och beteendeproblem. Interventioner i skolan om inlärningssvårigheter föreligger.

Prognos

Kognitiv: KBG-syndromet kan vara ganska varierande när det gäller de kognitiva förmågorna hos de drabbade individerna. Det har inte förekommit några rapporter om regression. De flesta barn kommer att behöva stöd i klassrummet, vissa kräver specialundervisning. . Att fullfölja en vanlig gymnasieskola utan ytterligare stöd verkar vara sällsynt; några rapporterade vuxna har dock fullföljt en handelsskola. Mer än hälften hade arbete och var självförsörjande. Vissa kunde leva helt självständigt, medan andra behövde viss hjälp med uppgifter i hemmet, t.ex. ekonomi. Vissa drabbade kvinnor har fått barn och uppfostrat dem med extra hjälp av en make eller andra familjemedlemmar .

Anfall: Många patienter har remission av symtomen efter tonåren .

Vuxenhet: Många patienter har remission av symtomen efter tonåren .

Vuxenhet: Kortväxthet är vanligt även om nya bevis tyder på att tillväxthormon kan vara framgångsrikt vid behandling av kortväxthet .