Den stora majoriteten av förskrivningarna av MAO-inhibitorer gällde tranylcypromin och fenelzin, som i stort sett förblir MAO-inhibitorer av valfritt slag i dag. MAOIs blev således den första klassen av antidepressiva medel som fick stor spridning i början av 1960-talet. På 1960- och 1970-talen blev kombinationsläkemedel som innehöll antidepressiva medel och neuroleptika populära. Ett sådant exempel var Parstelin, en kombination av tranylcypromin och trifluoperazin.
Framgången för MAOIs i slutet av 1950-talet och början av 1960-talet förändrades plötsligt när iproniazid togs bort från den amerikanska marknaden på grund av oro för hepatotoxicitet. MAOIs ersattes snabbt av TCAs på 1960-talet. Lpez-Muoz och Alamo1 menar att indragningen av dessa läkemedel på grund av hepatotoxicitet och gulsot kan ha varit en överreaktion. De lyfter också fram den dramatiska effekt som ett ”antidepressivt” läkemedel hade på den allmänna inställningen till depression.
Det faktum att ett läkemedel som förändrade hjärnans monoaminer kunde behandla en psykiatrisk sjukdom som depression tydde på att verkningsmekanismen kan vara en kemisk obalans och inte en övervägande psykologisk reaktion. Även om ECT hade varit känt för att ha en potent antidepressiv effekt var det inte förrän ett farmakologiskt antidepressivt medel upptäcktes som det grundläggande konceptet om en neurobiologisk orsak till depression utkristalliserades.
Farmakologi
Enzymet monoaminoxidas existerar i två undertyper, MAO-A och MAO-B. MAO-A metaboliserar serotonin och noradrenalin (NE), de monoaminer som är närmast kopplade till depression. MAO-B metaboliserar företrädesvis dopamin och spåraminer, inklusive fenetylamin. Tyramin metaboliseras av både MAO-A och MAO-B. Hämning av MAO-B är inte effektiv som antidepressivt medel eftersom det inte finns någon direkt effekt på vare sig serotonin- eller NE-metabolismen. Hjärnans MAO-A måste hämmas för att en antidepressiv effekt ska uppstå. Förhållandet mellan MAO-A och MAO-B varierar i hela kroppen. I den mänskliga hjärnan är förhållandet mellan MAO-A och MAO-B 25-75 %, medan förhållandet i levern är 50-50 %. Förhållandet är 80 % till 20 % i tarmen, och i de perifera adrenerga neuronerna är förhållandet 90 % till 10 %.2
MAOIs verkar genom att hämma MAO-aktiviteten och förhindra nedbrytning av monoaminneurotransmittorer (serotonin och NE), vilket ökar tillgängligheten till dem. Hämningen kan vara reversibel eller irreversibel. När ett MAO-preparat binder kovalent till enzymet inhiberas det irreversibelt och enzymet deaktiveras permanent.3 Enzymaktiviteten kan inte återställas förrän kroppen ersätter enzymet genom ny enzymsyntes. Återställande av full aktivitet kan ta upp till två veckor. Tranylcypromin och fenelzin, de vanligast förskrivna MAOIs, är icke-selektiva, irreversibla hämmare av isoformerna MAO-A och MAO-B. Tranylcypromin utvecklades ursprungligen som en amfetaminanalog och har därför också vissa amfetaminliknande effekter.
Farmakokinetiken för båda läkemedlen är mycket olika. Caddy och medarbetare4 observerade att fenelzin har en halveringstid på 2 timmar. Weber-Grandke och medarbetare5 observerade att tranylcypromin finns både som en +-enantiomer, med en halveringstid på 0,75 timmar, och en –enantiomer, med en halveringstid på 1,5 timmar. Eftersom aktiviteten ändå sker genom irreversibel hämning av MAO verkar farmakokinetiken för koncentrationen av dessa läkemedel ha ett litet samband med effekten. MAO-hämningen kvarstår långt efter att läkemedlet har eliminerats från kroppen.
Kort efter införandet av MAOIs i klinisk praxis i början av 1960-talet observerades den mycket allvarliga biverkningen hypertensiv kris. Den hypertensiva krisen beskrevs ursprungligen som en ”ost-effekt”.6 Det är nu känt att denna effekt orsakas av och står i proportion till den mängd tyramin som intas. Tyramin är en kraftfull frisättare av NE. När MAO-aktiviteten är normal kan NE som frigörs av oralt tyramin metaboliseras,inklusive metabolism av MAO-A i tarmväggen. När MAO hämmas kan dock den mängd NE som frigörs höja blodtrycket. En genomsnittlig person kan inta cirka 400 mg tyramin innan överdriven stimulering av adrenerga receptorer inträffar och blodtrycket stiger.7
Om MAOIs hämmar MAO-A och MAO-B, om ett MAOI som tranylcypromin eller fenelzin administreras före tyraminintag, ökar tyraminkänsligheten dramatiskt. Intag av livsmedel med hög tyraminhalt kan orsaka en pressorreaktion hos en patient med MAO-A- och MAO-B-hämning, vilket är en ökning av det systoliska blodtrycket med 30 mm Hg eller mer. Tyramin som kommer ut i den systemiska cirkulationen levereras till noradrenerga sympatiska neuroner, där det orsakar frisättning av NE. Eftersom MAO-A hämmas resulterar NE-frisättningen i en ökning av blodtrycket. Hos patienter som har fått antingen tranylcypromin eller fenelzin är den mängd tyramin som säkert kan intas sannolikt mindre än 8 mg.7
Tyraminostreaktionen, hypertensiva kriser och MAO-dieter
Aminosyran tyrosin (från det grekiska ordet för ost, tyros) isolerades från ost så tidigt som 1846. År 1911 visste man att tyramin (som härrör från tyrosin) kunde öka blodtrycket. Det var dock en serie fallrapporter på 1960-talet som beskrev hypertensiva kriser i samband med MAOIs som förde MAOo-ostförhållandet i förgrunden och bidrog till den snabba minskningen av MAO-användningen vid en tidpunkt då den medicinska känsligheten ökade.6,8
Detta ledde också till att man utvecklade detaljerade kostrestriktioner som inte alltid var evidensbaserade. En internationell undersökning som genomfördes i början av 1980-talet visade att så många som 70 begränsade livsmedel hade förekommit i olika MAO-dieter.9 Shulman och kollegor10 fortsatte med att genomföra en serie systematiska och noggrant genomförda tyraminanalyser som tillsammans med en litteraturgenomgång av fallrapporter ledde till en dramatiskt förenklad MAO-diet (tabell). Denna diet försöker hitta en balans mellan patientsäkerhet och följsamhet – endast ett fåtal livsmedel är begränsade, t.ex. lagrade ostar och kött, fatöl, koncentrerat jästextrakt (marmite), surkål och sojasåser.
Aktuell praxis
Användningen av MAOIs har minskat sedan 1960-talet. Hälsovårdsdata från 1997 till 2007 användes i en befolkningsbaserad observationskohortstudie för att fastställa förskrivningstrender och säkerhetsprofiler för MAOIs hos äldre vuxna.11 Endast 348 nya kontinuerliga användare av irreversibla MAOIs identifierades under tioårsperioden. Den årliga incidensen av förskrivningar av MAOIs (nya användare till vilka inga MAOIs hade förskrivits under det föregående året) minskade från 3,1 per 100 000 år 1997 till 1,4 per 100 000 år 2006, medan prevalensen (bland individer i Ontario till vilka MAOIs förskrivits) minskade från 400 år 1997 till 216 år 2006. Under 2002 förskrevs antidepressiva läkemedel som helhet i en ökande takt (10 900 per 100 000 äldre vuxna). Som en stark kontrast till detta minskade förskrivningen av MAOIs under samma år till 21,3 per 100 000 personer. Med andra ord var endast 1 av 500 recept på antidepressiva läkemedel för äldre vuxna ett MAO-preparat. Som väntat användes MAOIs främst för de äldre vuxna som hade en hög andel tidigare användning av andra antidepressiva medel och ECT.
Men även om användningen av MAOIs som förstahandsbehandling har minskat dramatiskt, har dessa medel fortsatt att finnas kvar i det kliniska armamentariet för refraktär depression och atypisk depression. Winbiscus och medarbetare12 granskade bevisen för användningen av MAOIs vid atypisk depression. Denna subtyp av depression definieras av humörreaktivitet och två av följande symtom: viktökning eller hyperfagi, ökad sömn, subjektiv känsla av blyförlamning och ett personlighetsdrag av avvisningsöverkänslighet. Det har uppskattats att 30 % av patienterna med unipolär depression kan uppfylla kriterierna för atypisk depression.13
Den största studien av atypisk depression genomfördes av Quitkin och medarbetare.14 Fenelzin visade sig vara överlägset TCA amitriptylin för atypisk depression hos mer än 400 patienter. Med hjälp av en metaanalys fann Henkel och medarbetare 15 en genomsnittlig effektstorlek på 0,45 till förmån för MAOIs jämfört med placebo och en mer blygsam effektstorlek på 0,27 till förmån för MAOIs jämfört med TCAs, vilket liknar resultaten från Quitkin och medarbetare.14
Den ofta citerade naturalistiska STAR*D-studien (Sequenced Treatment Alternatives to Relieve Depression), som genomfördes i USA, innehöll en sekvens av behandlingsalternativ beroende på respons. Det primära effektmåttet i denna studie var remission, definierat som en poäng på mindre än 7 på Hamilton Depression Rating Scale. Det sekundära utfallet var respons definierat som en 50-procentig minskning på Quick Inventory of Depressive Symptomatology (QUIDS).
Av de fyra behandlingsnivåerna i studien omfattade nivå 4 ett byte till MAOI-preparatet tranylcypromin eller till en kombination av två antidepressiva medel, mirtazapin och venlafaxin. Svars- och remissionsfrekvenserna visade sig vara icke-signifikant högre i gruppen med kombinationen av antidepressiva medel än i tranylcypromingruppen. Remissionsfrekvensen för de kombinerade antidepressiva läkemedlen var 14 %, medan den endast var 7 % för tranylcypromin. Svarsfrekvensen för kombinationen av antidepressiva medel var 24 % jämfört med endast 12 % för tranylcypromin. Det fanns betydligt färre avbrott i försöket i gruppen med kombinationen av antidepressiva medel än i tranylcypromingruppen. Hos de 21 patienterna med atypisk depression fanns det ingen signifikant skillnad i svarsfrekvens mellan de två grupperna. Medeldosen för tranylcypromin var 36,9 mg och medeldosen för den antidepressiva kombinationen var 210,3/95,2 mg. På det hela taget var detta ett nedslående resultat för MAOIs.
En kommentar av Wingo och Ghaemi 16 lyfter dock fram det faktum att av de patienter som randomiserades till tranylcypromingruppen hade 41 % gått med i studien på grund av tidigare läkemedelsintolerans i andra STAR*D-studier, medan endast 22 % av patienterna som randomiserades till kombinationsgruppen med antidepressiva medel hade en liknande läkemedelsintolerans. Detta skulle mycket väl kunna förklara det ökade bortfallet för tranylcypromin och det relativt dåliga svaret.
Professor Phillip Cowan, en framstående psykofarmakolog från universitetet i Oxford, rapporterar sin personliga gynnsamma erfarenhet av användningen av tranylcypromin. Även om väntan är väl värd det, noterar han det praktiska problemet med att använda en MAOI vid refraktär depression – behovet av en förlängd utspolningsperiod för att undvika ett eventuellt serotoninsyndrom. Väntetiden är 2 veckor vid byte från en SSRI och 5 veckor vid byte från fluoxetin. Denna övergångsperiod kräver noggrann uppföljning med enbart symtomatisk behandling.
Tabell
Sunnybrook Health Sciences Centre dietrestriktioner för patienter som tar MAOIs
Nyare riktlinjer och rekommendationer
Två nyligen publicerade artiklar rapporterar om rekommendationer för en algoritmstyrd behandling av depression, liknande den i STAR*D-studien. Spijker och Nolen17 jämförde en nederländsk algoritm för behandling av depression med fyra andra riktlinjer, bland annat från Texas Medication Algorithm Project (TMAP), Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT), Royal Australian and New Zealand College of Psychiatrists (RANZCP) och STAR*D-studien.
Riktlinjen från RANZCP nämner inte MAOIs alls. Den nederländska algoritmen rekommenderar dock tranylcypromin som en behandling på steg 4 och som en behandling på steg 2 vid atypisk depression. TMAP:s och CANMAT:s riktlinjer rekommenderar MAOIs som ett alternativ i steg 3.
En tysk studie använde en 10-stegsalgoritm som innefattar antidepressiv monoterapi, litiumaugmentering, kombinerad litium- och MAOi-behandling och slutligen ECT.18 Steg 7 och 8 i algoritmen omfattar MAOI i kombination med litium. I denna prospektiva studie på ett enda center visade sig algoritmstyrd behandling ge betydligt bättre resultat och mindre frekventa läkemedelsbyten än vanlig behandling.
Denna algoritm använder litiumaugmentering följt av litiummonoterapi. Om detta inte är framgångsrikt inkluderar nästa steg användning av en MAOI (tranylcypromin) på 20 mg/d i kombination med litium. Om detta misslyckas används 40 mg/d tranylcypromin i kombination med litium. Forskarna menar att ett bättre svar kan ha uppnåtts med en högre dos tranylcypromin än de maximala 40 mg/d som rekommenderas i denna algoritm. Detta liknar de farhågor som fanns för STAR*D-studien där en genomsnittlig dos på 36,9 mg tranylcypromin användes.
En nyligen publicerad artikel av Fawcett19 återspeglar den personliga åsikten hos en annan erfaren och välrespekterad psykofarmakolog. På grund av det begränsade antalet patienter som är tillgängliga för kliniska prövningar är vägledningen ofta beroende av opinionsbildarnas personliga erfarenheter. Enligt hans erfarenhet kan många patienter med behandlingsresistent depression nå remission när de får en behandling med MAOI. Fawcett anser att en fullständig behandlingskurs är minst 6 veckor med högsta tolererade dos. Han kommenterar också den relativa säkerheten hos MAOIs. Under mer än 40 år har han bara haft 1 fall av hypertoni med huvudvärk inducerad av diet, som hanterades på mottagningen med thioridazin.
Fawcett belyser karaktären av behandlingsrefraktär depression och det elände som den dömer sina offer till. Samtidigt som han erkänner en viss ökad risk anser han att det fortfarande finns en god chans att ”återuppliva ett liv som förstörts av depression eller till och med rädda ett liv”. Han diskuterar sju patienter från sin personliga praktik med recalcitrant depression som behandlades med MAOIs – sex av patienterna fick symtomlindring. Tre av de sex patienterna fick ytterligare förstärkning med stimulantia. Fawcett ger kloka råd: ”Innan jag inleder en MAOI-behandling frågar jag mig själv: ’Om den här patienten har oturen att få en allvarlig biverkning till följd av MAOI-behandlingen, kan jag då ärligt säga att MAOI-behandlingen var fullt ut indicerad?'”. I efterhand fann han att svaret var ett rungande ”ja”.
Sammanfattning
Opinionsledare och flera internationella konsensusriktlinjer inkluderar MAOIs i armamentariet för behandlingsrefraktär depression och atypisk depression. Därför anser vi – liksom Fawcett – att den nuvarande låga förskrivningen av MAO-läkemedel inte är förenlig med de nuvarande rekommendationerna. Säkerhetsprofilen för MAOIs verkar ha förbättrats avsevärt, baserat på en befolkningsbaserad kohortstudie av äldre vuxna; det fanns inga episoder som var specifika för en hypertensiv kris eller serotoninsyndrom som identifierades i den studien.11
Med tanke på sannolikheten för att ett otillräckligt antal patienter kommer att vara tillgängliga för en randomiserad kontrollerad studie av MAOIs vid refraktär depression eller atypisk depression måste vi fortfarande förlita oss på konsensusriktlinjer och expertutlåtanden. Andelen patienter som potentiellt kan dra nytta av MAOIs är betydande. Den atypiska depressionssubtypen av humörstörning kan utgöra 15-29 % av alla patienter med MDD.20
Fynd från STAR*D tyder på att en tredjedel av patienterna med MDD uppfyller kriterierna för behandlingsrefraktär depression i stadium 2. Potentiellt skulle MAOIs kunna användas hos en mycket större andel av patienterna med humörstörning än vad som för närvarande är fallet. Reviderade kostrekommendationer i kombination med psykoedukation om behovet av att undvika samtidig exponering för serotonerga och sympatomimetiska medel bör ge en rimlig balans mellan risk och nytta vid användning av irreversibla MAOI. Eftersom de inte främjas av något större läkemedelsföretag och på grund av deras tärande historia riskerar vi att se denna klass av läkemedel med potential att gynna en betydande delmängd av patienter med humörstörningar förpassas till obskyritet.
Redaktörens anmärkning: Våra CME-artiklar i kategori 1 är på ett kort uppehåll. Under tiden bjuder vi in dig att testa dig själv: läs artikeln, gör eftertestet på nästa sida och kontrollera sedan svarsnyckeln på sista sidan i den här artikeln för att hitta de rätta svaren.
1. Vilken av följande var den första MAOI som kallades en ”psykisk energizer”?
A. Tranylcypromin
B. Iproniazid
C. Fenelzin
D. Selegilin
2. När ECT visade sig vara effektivt för behandling av depression, kristalliserades den neurobiologiska orsaken till depressionen ut.
A. Sant
B. Falskt
3. Som metaboliserare av serotonin och noradrenalin, vilken av följande är tydligast kopplad till depression?
A. MAO-A
B. MAO-B
4. Vilket av följande är sant för en irreversibel MAO?
A. MAOI:s bindning till enzymet är tillfällig
B. Det hämmar aktiviteten hos monoaminoxidas
C. Beroende på MAOI spelar läkemedlets halveringstid en viktig roll för effekten
5. När MAO hämmas frigörs tyramin ________________; överdrivna mängder höjer följaktligen blodtrycket.
A. Dopamin
B. Serotonin
C. Epinefrin
D. Noradrenalin
6. Vilken av följande är säker på en diet med låg tyraminhalt?
A. Rött vin
B. Öl på kran
C. Salami
D. Sauerkraut
7. MAOIs har förblivit i armamentarium som förstahandsbehandling för vilket av följande?
A. Unipolär depression
B. Atypisk depression
C. Bipolär depression
8. Patienter med refraktär depression som behandlas med tranylcypromin bör påbörja den begränsade dieten 1 dag innan de tar medicinen och fortsätta dieten i 2 veckor efter att de slutat med medicinen.
A. Sant
B. Falsk
Svarsnyckel till posttestet Mine Your Mind:1. B; Iproniazid
2. B; Falsk
3. A; MAOA4. B; Det hämmar aktiviteten hos monoaminooxidas
5. D; Noradrenalin
6. A; Rött vin
7. B; Atypisk depression
8. A; Sant
1. LópezMuñoz F, Alamo C. Monoaminerga neurotransmissioner: historien om upptäckten av antidepressiva medel från 1950-talet till idag. Curr Pharm Des. 2009;15:1563-1586.
2. Patkar AA, Pae CU, Masand PS. Transdermalt selegilin: den nya generationen monoaminoxidashämmare. CNS Spectr. 2006;11:363-375.
3. Schatzberg AF. Säkerhet och tolerabilitet hos antidepressiva läkemedel: avvägning av inverkan på behandlingsbeslut. J Clin Psychiatry. 2007;68(suppl 8):26-34.
4. Caddy B, Stead AH, Johnstone EC. Utsöndring av fenelzin i urinen. Br J Clin Pharmacol. 1978;6:185-188.
5. Weber-Grandke H, Hahn G, Mutschler E, et al. Farmakokinetiken för tranylcypromin-enantiomerer hos friska försökspersoner efter oral administrering av racemiskt läkemedel och de enskilda enantiomererna. Br J Clin Pharmacol. 1993;36:363-365.
6. Blackwell B. Hypertensiv kris på grund av monoaminoxidashämmare. Lancet. 1963;2:849-850.
7. Bieck PR, Antonin KH. Oralt tyraminpressortest och säkerheten hos monoaminoxidashämmare: jämförelse av brofaromin och tranylcypromin hos friska försökspersoner. J Clin Psychopharmacol. 1988;8:237-245.
8. Blackwell B, Mabbitt LA. Tyramin i ost relaterat till hypertensiva kriser efter monoaminooxidashämning. Lancet. 1965;1:938-940.
9. Sullivan EA, Shulman KI. Kost och monoaminoxidashämmare: en omprövning. Can J Psychiatry. 1984;29:707-711.
10. Shulman KI, Walker SE, MacKenzie S, Knowles S. Dietary restriction, tyramine, and the use of monoamine oxidase inhibitors. J Clin Psychopharmacol. 1989;9:397-402.
11. Shulman KI, Fischer HD, Herrmann N, et al. Current prescription patterns and safety profile of irreversible monoamine oxidase inhibitors: a population-based cohort study of older adults. J Clin Psychiatry. 2009;70:1681-1686.
12. Winbiscus M, Kostenko O, Malone D. MAO-hämmare: risker, fördelar och lärdomar. Cleve Clin J Med. 2010;77:859-882.
13. Asnis GM, McGinn LK, Sanderson WC. Atypisk depression: kliniska aspekter och noradrenergisk funktion. Am J Psychiatry. 1995;152:31-36.
14. Quitkin FM, Stewart JW, McGrath PJ, et al. Columbia atypisk depression. En undergrupp av depressiva med bättre respons på MAOI än på tricykliska antidepressiva eller placebo. Br J Psychiatry Suppl. 1993;(21):30-34.
15. Henkel V, Mergl R, Algaier AK, et al. Behandling av depression med atypiska drag: ett metaanalytiskt tillvägagångssätt. Psychiatry Res. 2006;141;141:89-101.
16. Wingo AP, Ghaemi SN. STAR*D nivå IV-metodik. Am J Psychiatry. 2007;164:681.
17. Spijker J, Nolen WA. En algoritm för farmakologisk behandling av depression. Acta Psychiatr Scand. 2010;121:180-189.
18. Bauer M, Pfennig A, Linden M, et al. Efficacy of an algorithm-guided treatment compared with treatment as usual: a randomized, controlled study of inpatients with depression. J Clin Psychopharmacol. 2009;29:327-333.
19. Fawcett J. Varför används inte MAOIs oftare? J Clin Psychiatry. 2009;70:139-140.
20. Thase ME. Erkännande och diagnos av atypisk depression. J Clin Psychiatry. 2007;68(suppl 8):11-16.