HSP70 (även kallat heat shock protein 70 eller HSP72) har många olika funktioner. Det uttrycks induktivt, medan Hsc70 (heat shock cognate 70) – som delar en mycket hög grad av homologi och funktion – inte gör det. Hsc70 (även kallad HSP73) uttrycks konstitutivt. Generellt sett ses HSP70 som ett huvudsakligen antiapoptotiskt protein. Det interagerar med apoptosens intrinsiska och extrinsiska vägar på flera ställen och hämmar celldöd genom chaperonberoende såväl som oberoende aktiviteter. HSP70 skyddar celler från cytotoxicitet inducerad av TNF, monocyter, oxidativ stress, kemoterapeutiska medel, ceramid och strålning. De apoptotiska händelser som genereras av kväveoxid och värmestress utlöser translokation av Bax från cytoplasman till mitokondrierna, vilket hämmas av överexpression av HSP70. Nedströms i vägen hämmar HSP70 också bildandet av ett funktionellt apoptosomkomplex genom direkt interaktion med Apaf-1. Det förhindrar sena caspasberoende händelser såsom aktivering av cytosoliskt fosfolipas A2 och förändringar i kärnmorfologin; det kan också skydda celler från forcerat uttryck av caspas-3. HSP70 kan, oberoende av sin chaperonverksamhet, hämma JNK-medierad celldöd genom att undertrycka JNK-fosforylering antingen direkt och/eller genom uppströmskinaset SEK.
HSP70 och HSP90 har identifierats för att ha en peptidbärarfunktion. De har visat sig vara involverade i korsrepresentationen av tumördrivna peptider på MHC-klass I-molekyler. Mer varierande funktioner har dock rapporterats – bindningen av mykobakteriell HSP70 till CD40 visade sig förmedla en kalciumberoende cellsignalering och frisättning av CC-kemokiner, proinflammatoriska cytokiner och kväveoxid, medan däggdjurs HSP70 visade sig underlätta receptormedierad endocytos.
HSP70 och HSP90 kan signalera fara för cellen även i frånvaro av immunogena peptider. Tumörcellerna själva har identifierats som en källa till extracellulära HSP70, och efter behandling med IFN-Hsc70 har observerats. Dessutom frigörs proinflammatoriska cytokiner efter interaktioner mellan peptidfria HSP70 och CD14 och TLR2/4 på antigenpresenterande celler. Processen inleds genom translokation av NF-B till kärnan. Cytokinfrisättningen utlöser stimulering av det medfödda immunsystemet.
HSP70 konkurrerar också med CD40-liganden för bindning till antigenpresenterande celler. Dessutom verkar HSP70 vara involverade i stimuleringen av dendritiska cellers migration till de dränerande lymfkörtlarna och i mognaden av dessa celler De visar uppreglering av CD86, CD83 och CD40 efter kontakt med HSP70 MHC klass II. HSP:s roll som cytokinliknande proteiner verkar dock åtminstone delvis bero på kontaminerande nivåer av LPS eller bakteriella lipoproteiner i HSP-preparaten. Det står också klart att många HSP:er kan binda LPS. En minskning av LPS-nivåerna minskar den stimulerande kapaciteten hos HSP70s och HSP90s mot dendritiska celler.
Natural Killer (NK)-celler är viktiga effektorceller i det medfödda immunsystemet. HSP70 identifierades som en utlösande faktor för NK-celler med hög CD94-ytetäthet. Efter kartläggning av interaktionen fann man att endast en 14-mer peptid – T-K-D-N-N-N-L-L-L-G-R-F-F-E-L-S-G (TKD; AA450-463) från den C-terminala domänen krävdes för immunstimulans. Vid inkubation med cytokiner och HSP70 eller TKD-peptiden ökar NK-receptorernas densitet på cellytan, inklusive CD94. Ytterligare blockeringsstudier visade CD94:s betydelse för NK-cellernas interaktion med HSP70 på tumörceller. Screening av mänskliga tumörbiopsier har visat att HSP70 ofta förekommer i plasmamembranen i tjocktarmen, lungorna, bukspottkörteln, huvudet och halsen samt i metastaser från dessa tumörer. Typiska eller normala vävnadsprover visar sig vara HSP70-negativa. Intressant nog kan HSP70-tätheten på cellytan (från tumörvävnader) ökas ytterligare genom administrering av reagenser (t.ex. membraninteraktiva alkyl-lysofosfolipider, cytostatika, inklusive taxoider och vincristinsulfat, cyklooxygenashämmare (COX-1/2), acetylsalicylsyra, insulinkänslighetsmedel) eller genom att proverna utsätts för hypertermi, strålning och fotodynamisk terapi. Denna förhöjda HSP70-täthet korrelerar med en ökad känslighet för NK-cell -medierad celldöd, vilket tyder på en NK-cellbaserad terapeutisk kapacitet som ytterligare ökas genom stimulering med kemiska eller kemiska medel.
Det har visats att HSP70-induktion är viktig för neuronal överlevnad efter en stroke, vilket korrelerar med de klassiska observationerna av betydelsen av HSP:er och deras roll för kardioskyddet. HSP70 kan också förbättra vävnadstransplantationseffektiviteten och lindrar de allvarliga konsekvenserna av kroniska sjukdomar som diabetes (vilket är resultatet av studier där man använder HSP70-inducerare som bimoklomol och BRX-220). Andra neurologiska sjukdomar, t.ex. Huntingtons sjukdom, Parkinsons sjukdom och Alzheimers sjukdom eller neurologiska trauman visar positiva effekter om HSP70 (och HSP40) överuttrycks. Det finns många inducerare av HSP70, bl.a. tennklorid (förbättrar framgångsfrekvensen för vävnadstransplantationer), geranyl-geranylaceton (skyddar neuronerna mot cerebral ischemi), det antiulceriska läkemedlet karbenoxolon och troligen det mest kända – aspirin, som ökar HSP70-syntesen.