Prevalensen av PCOS i befolkningen och inom familjer varierar beroende på vilka diagnostiska kriterier som används. Varje artikel måste tolkas inom denna ram (dvs. begränsningarna för den använda definitionen), och resultat som baseras på en uppsättning kriterier kan inte a priori överföras till en uppsättning familjer eller en population som definieras på grundval av andra kriterier. De flesta av de kriterier som används för att diagnostisera syndromet är kontinuerliga egenskaper såsom omfattningen av hirsutism, cirkulerande androgennivåer, omfattningen av menstruationsoregelbundenhet och till och med äggstockarnas morfologi. Vissa definitioner bygger på en jämförelse med en ”normal” population, men precis som det finns många definitioner av PCOS finns det också många definitioner av normalt som används för kontrollkvinnorna. Vissa kriterier har en mer godtycklig gräns för att tilldela onormal status. Vilket är till exempel det absoluta antalet subkapsulära små folliklar som krävs för att man ska ha polycystiska äggstockar? Detta betraktas som ett nominellt kännetecken, men är sannolikt ett kontinuerligt kännetecken. Vilket absolut värde på en Ferriman-Galway-bedömning av hirsutism är hirsut – är det en poäng på 6, 8 eller 10? Till och med beteckningen menstruationsstörningar, som vi skulle betrakta som syndromets sine qua non (eller åtminstone dess underliggande metabola följder), är föremål för samma granskning. Kan en kvinna som har åtta menstruationer per år inte kvalificera sig för en PCOS-diagnos? Vad sägs om en kvinna med 36 menstruationer?

Det är inom ramen för definitionen som dessa genetiska epidemiologiska studier måste tolkas. Det bästa beviset för befolkningsfördelningen av ett av de ofta använda kriterierna för PCOS är polycystiska äggstockar. Polycystiska äggstockar definieras på ultraljud enligt de ofta citerade kriterierna av Adams och medarbetare2 , som omfattar förekomsten av 8 eller fler perifera follikelcystor på 10 mm eller mindre med ökat centralt äggstocksstroma. När Polson och medarbetare3 undersökte en stor grupp frivilliga från den allmänna befolkningen i England fann de att 22 % av 257 kvinnor hade polycystiska äggstockar vid ultraljudsundersökning; en tredjedel av dessa hade dock regelbundna menstruationscykler. En liknande prevalens av polycystisk äggstocksmorfologi som upptäcktes genom ultraljud hittades i en nyzeeländsk befolkning.4 Andra studier har bekräftat att cirka 25 % av normala, cyklande kvinnor har polycystiska äggstockar vid ultraljudsundersökning.5 När en undergrupp av kvinnor med polycystiska äggstockar utvärderades endokrinologiskt hade mindre än hälften en onormalt förhöjd testosteronnivå.6 När kriterierna för diagnos av det endokrina syndromet utvidgades till att omfatta symtom (oregelbunden mens och/eller hirsutism) eller en biokemisk avvikelse (förhöjd testosteron- och/eller LH-nivå) hade dock så småningom 92 % av dessa kvinnor med polycystiska äggstockar en annan avvikelse. Det är naturligtvis frestande att fundera på hur stor andel av kvinnor med normala äggstockar på ultraljudet som också skulle ha någon av dessa avvikelser. Polycystiska äggstockar indikerar inte nödvändigtvis förekomsten av det endokrina syndromet.

Förekomsten av menstruationsstörningar bland amerikanska kvinnor i reproduktiv ålder rapporterades vara 53 per 1 000 kvinnor, enligt uppgifter från National Health Interview Survey.7 Detta var det vanligaste gynekologiska tillståndet som rapporterades och stod för mer än 50 % av alla gynekologiska besvär. Dessa inkluderade kvinnor upp till 50 års ålder (många av dem kan vara i klimakteriet eller ha upplevt en förbättring av sina menstruationsstörningar med åldern) och uteslöt kvinnor under 18 år (PCOS anses uppvisa perimenarkiska menstruationsstörningar), så det kan ha en tendens att underskatta prevalensen av menstruationsstörningar bland vad vi kallar kvinnor i reproduktiv ålder. Enligt vår erfarenhet har upp till 80 % av de kvinnor som rekryteras på grundval av oligomenorré (6 eller färre menstruationer per år) PCOS. Det är svårare att fastställa intervallet för normala testosteronvärden i den kvinnliga befolkningen; detta beror i hög grad på vilken typ av analys som används och varifrån de normala kontrollerna kommer.

Det är därför svårt att utifrån dessa olika uppgifter förutsäga hur stor andel av den kvinnliga befolkningen som kan ha PCOS som ett fullfjädrad endokrint syndrom. Genom att extrapolera från prevalensdata om menstruationsstörningar och data om ovariernas morfologi har vi uppskattat att 5 % till 10 % av den kvinnliga befolkningen kan vara drabbad.

Etniska studier

Och även om vi saknar befolkningsbaserad kunskap för att kunna definiera prevalensen av många av kriterierna för PCOS, har det funnits flera fallrapporter eller serier som tyder på att det förekommer i de flesta större etniska grupper, även om fenotypen varierar beroende på etnisk tillhörighet. Aono och medarbetare8 identifierade en grupp på 11 japanska kvinnor med polycystiska äggstockar som identifierats vid laparoskopi eller laparotomi och som hade en signifikant förhöjd genomsnittlig testosteronnivå och LH/FSH-förhållande jämfört med etniska kontroller. Patienterna med polycystiska ovarier hade ett överdrivet svar på LH-sekretionen på både en gonadotropinfrisättande hormoninfusion och en konjugerad östrogeninfusion i samma grad som tidigare rapporterats hos PCOS-patienter från amerikanska och europeiska grupper.

Carmina och medarbetare9 studerade en kohort av 75 patienter med hyperandrogen kronisk anovulation som bestod av 25 japaner, 25 italienare och 25 latinamerikaner jämfört med etniska kontroller. Deltagarna karakteriserades utifrån anamnes, fysisk undersökning, äggstockarnas ultraljudsutseende, nivåer av gonadotropiner och könssteroider samt insulinkänslighet. Kvinnor från Japan var mindre överviktiga och var inte hirsiga jämfört med de andra etniska grupperna. Alla grupper hade liknande testosteron- och LH-nivåer och en liknande förekomst av polycystiska äggstockar på ultraljud. Adrenala androgener var förhöjda hos jämförbara antal patienter och i liknande grad. Insulinresistensen, mätt med en dissociationskonstant av ett insulintoleranstest, var signifikant förhöjd men likartad i alla grupper. Dessa data tyder på att etnicitet kan spela en betydande roll för syndromets fenotyp.

Familjestudier

Förra studier av familjer med PCOS-kvinnor har funnit en hög förekomst av drabbade släktingar. Nästan alla har föreslagit ett dominant arvsätt. Vid första anblicken skulle detta tyda på en enkel genetisk sjukdom, en sjukdom som är lätt att analysera med hjälp av kopplingsanalyser med tanke på en mendelsk arvsform. I dessa studier har man emellertid använt olika kriterier för att identifiera personer med syndromet, och man har också karakteriserat andra familjemedlemmar på ett ofullständigt eller ytligt sätt. Ingen studie har heller varit fri från den ovan nämnda bias i samband med fastställandet, som tenderar att studera familjer med flera drabbade kvinnor. Många av studierna lider också av en informationsbias när man försöker fastställa reproduktiva egenskaper hos personer som inte är i reproduktiv ålder. Hur tilldelar man till exempel en postmenopausal (eller kirurgiskt kastrerad) mor till en person med PCOS status som drabbad på grundval av hennes minnesbilder av sin menstruationshistoria eller hyperandrogena status? Vad gör man med en syster som är premenarkalisk? Och alla dessa studier väcker naturligtvis frågan om den manliga fenotypen, om den ens existerar. I tabell 1 sammanfattas det föreslagna arvssättet. I tabell 2 anges den procentuella andelen drabbade systrar och mödrar. Den föreslagna manliga fenotypen visas i tabell 3.

TABELL 1. Sammanfattning av diagnostiska kriterier för proband i familjestudier av PCOS och föreslaget arvsätt

PCOS, polycystiskt ovariesyndrom; CAH, medfödd binjurehyperplasi, SHBG, könshormonbindande globulin.

TABELL 2. Sammanfattning av kvinnliga släktingar som påverkas av egenskaper i familjer med personer med PCOS

PCOS, polycystiskt äggstockssyndrom.

TABELL 3. Föreslagna manliga fenotyper i familjestudier av PCOS

PCOS, polycystiskt ovariesyndrom.

Cooper och Clayton,10 i den första större studien av familjärt PCOS försökte i den första större studien av familjärt PCOS identifiera och karaktärisera andra familjemedlemmar till drabbade vita kvinnor. De drabbade patienterna hade alla ”Stein-Leventhals syndrom” med både kliniska och biokemiska avvikelser, även om de exakta manifestationerna inte identifierades. Samtliga försökspersoner hade dock ovarier som diagnostiserats som polycystiska, antingen på grundval av en kilresektion eller culdoskopi. Endast kvinnliga släktingar i första graden till de identifierade probands studerades, och de jämfördes med en kontrollgrupp. En historia av oligomenorré var vanligare hos mödrar och systrar till PCOS-patienter än hos kontrollerna. Även om manliga släktingar inte studerades specifikt, visade ett frågeformulär att manliga släktingar noterades ha ökad ”pilositet”. Detta var en av de första publicerade slutsatserna om att även män kan drabbas. Den föreslagna arvsmekanismen var autosomalt dominant med minskad penetrans.

Givens och medarbetare från University of Tennessee i Memphis11,12,13 har rapporterat om flera släkter som uppvisar drabbade medlemmar i flera generationer. Etnisk tillhörighet anges inte specifikt för varje familj, men den största studerade stamtavlan identifierades på grundval av en ”svart” kvinna. Diagnostiska kriterier var hirsutism och oligomenorré med förstorade äggstockar. Vissa släktmedlemmar studerades mycket ingående. Kontroller användes inte som i andra studier. Dessa studier var de första som avslöjade några av de allvarliga metaboliska följder som kan följa med syndromet (t.ex. diabetes mellitus, insulinresistens, lipidavvikelser, högt blodtryck och åderförkalkning). Studien av dessa stamtavlor underströk också variabiliteten i fenotypen vid PCOS, även inom samma släkt.

En del män studerades också närmare för första gången. I en släkt fanns det flera män med oligospermi och en med Klinefelters syndrom (47,XXY).14 Förhöjda LH-nivåer upptäcktes hos vissa män. Forskarna drog slutsatsen att det finns en onormal gonadotropinsekretion och testikelfunktion hos vissa manliga släktmedlemmar.

När forskarna klassificerade kvinnliga släktmedlemmar utifrån hirsutism och oligomenorré fann de en hög procentandel kvinnor som var drabbade genom både moderlig och faderlig överföring, även om den faderliga överföringen verkade starkare. Detta skulle tyda på en nedärvning på ett X-bundet dominant sätt, även om man i senare publikationer betonade ett troligt dominant nedärvningssätt.

Ferriman och Purdie15 rapporterade om en större grupp på 700 hirsutsjuka patienter med eller utan oligomenorré. Den drabbade gruppen klassificerades på grundval av hirsutism och förstorade äggstockar (dokumenterade med en föråldrad luftkontrastteknik som kallas gynekografi). En betydligt högre prevalens av hirsutism, oligomenorré och infertilitet noterades bland förstagradssläktingar till hirsutsjuka kvinnor än bland icke hirsutsjuka kvinnor eller kontrollkvinnor. I denna studie noterades också, på grundval av ett frågeformulär, en ökad förekomst av skallighet bland manliga släktingar till en undergrupp av hirsutsjuka kvinnliga patienter. Patienterna och de drabbade familjemedlemmarna karakteriserades inte systematiskt vare sig kliniskt eller endokrinologiskt. Författarna drog slutsatsen att arvsformen var en ”modifierad dominant form(er) av nedärvning.”

Nyare studier från Europa har fokuserat på polycystiska äggstockar som identifierats med ultraljud för att karaktärisera PCOS. Hague och medarbetare16 använde högupplöst ultraljud för att identifiera polycystiska äggstockar hos kvinnor som kom till en klinik för reproduktiv endokrinologi och klagade över menstruationsstörningar, hyperandrogena fenomen, fetma och infertilitet. Första gradens kvinnliga släktingar genomgick sedan en ultraljudsundersökning av äggstockarna. Män studerades inte och etnicitet angavs inte. Äggstockarnas ultraljudsutseende ansågs vara en mer känslig diagnostisk markör än vare sig symtom eller biokemiska markörer. Segregationskvoterna var högre än de som förväntades vid en autosomalt dominant mendelsk nedärvning.

Lunde och medarbetare17 studerade en grupp på 132 norska kvinnor som hade identifierats på grundval av en ovariekilresektion jämfört med en kontrollgrupp. Kriterier för att ingå som proband var ”multicystiska äggstockar” och två eller fler av följande symtom: menstruationsrubbningar, hirsutism, infertilitet och fetma. Resultaten överensstämde med den tidigare studien av Ferriman och Purdie. Kvinnliga förstagradssläktingar till PCOS-patienter hade en betydligt högre andel polycystiska äggstocksrelaterade symtom (hirsutism, oregelbundna menstruationer och infertilitet) jämfört med kontrollerna; manliga förstagradssläktingar till PCOS-patienter hade större sannolikhet att ha tidig skallighet eller överdriven hårväxt jämfört med kontrollerna. Inget tydligt arvsförhållande fastställdes, även om författarna ansåg att resultaten stämde överens med ett autosomalt dominant arvsförhållande för ett stort antal av familjerna.

En rapport av Carey och kollegor6 där drabbade försökspersoner och familjemedlemmar karakteriserades mer utförligt föreslog en enskild gen med ett autosomalt dominant överföringsmönster som orsak till polycystiska äggstockar. Probanderna identifierades på grundval av morfologin hos äggstockarna på ultraljud i enlighet med de kriterier som granskats ovan. Probanderna och familjemedlemmarna, inklusive vissa män, genomgick en mer omfattande utvärdering som bestod av anamnes, mätning av fysiska index och hirsutism, mätning av serum-androgener och andra steroider, inklusive 17-OH-progesteron, gonadotropiner och prolaktin, bedömning av insulinresistens genom ett oralt glukostoleranstest hos överviktiga patienter och ultraljudsvisualisering av polykystiska äggstockar hos kvinnor. Fjorton familjer identifierades, även om information fanns tillgänglig om endast 10 familjer (av varierande etnicitet) för att utföra en klassisk segregationsanalys. Affekterad status tilldelades i förstagradssläktingar på grundval av ultraljudsundersökning som överensstämde med polycystiska äggstockar, och i den utvidgade familjen i vissa fall på grundval av en positiv historia som tyder på PCOS. Kvinnliga släktingar av första graden visade sig ha en 51-procentig chans att vara drabbade. Förtida skallighet visade sig vara en korrekt fenotyp för manliga bärare. Om manlig skallighet accepteras som den manliga fenotypen är segregationen förenlig med autosomalt dominant arv.

Fortsatt denna uppmuntrande trend mot mer intensiv fenotypning av familjer med PCOS-proband rapporterade Norman och medarbetare18 att polycystiska äggstockar och manlig skallighet är vanligt förekommande hos kvinnliga respektive manliga släktingar av första graden. Denna grupp rapporterade också att många familjemedlemmar drabbades av hyperinsulinemi och hypertriglyceridemi jämfört med kontrollgrupper. Detta kan i själva verket ha varit relaterat till det faktum att ett av de diagnostiska kriterierna för PCOS hos de provade personerna var minskade nivåer av könshormonbindande globulin. Sexhormonbindande globulin anses vara omvänt reglerat av cirkulerande insulinnivåer,19 så denna faktor kan ha selekterat för hyperinsulinemi i familjerna. Dessutom undersöktes i denna studie endast ett litet antal familjer (fem).

Tvillingstudier

Intill nyligen var det relativt ont om tvillingstudier av PCOS. Fallrapporter har identifierat drabbade uppsättningar av kvinnliga tvillingar.20,21 En större tvillingstudie från Australien av Jahanfar och medarbetare22 rapporterade om tvillingar, både mono- och dizygota, som undersöktes med ultraljud samt kliniska och biokemiska parametrar. Tvillingarnas och kontrollernas etnicitet diskuterades inte. Från en utgångspopulation på 500 kvinnliga-kvinnliga tvillingar som kontaktades för att delta, analyserades så småningom endast 34 par. Det fanns också en ovanligt hög förekomst av polycystiska äggstockar på ultraljud, 50 % av studiepopulationen drabbades. I denna studie noterades en hög grad av diskordans bland tvillingarna när det gäller polycystiska äggstockar på ultraljud. Studien tyder på att PCOS kan ha ett mer komplext ärftlighetsmönster än autosomalt dominant, kanske X-bundet eller polygent. Den föreslog också att miljöfaktorer kan spela en viktig roll. Det verkade också finnas en betydande genetisk komponent i fasteinsulinnivån, vilket ytterligare stöder insulinresistens som en potentiell familjär egenskap.

Sammanfattning

De osäkra fenotypiska kriterierna gör det svårt att tilldela drabbad status, och olika författare har använt olika kriterier. Många av studierna förlitar sig främst på historiska kriterier för att göra detta. PCOS är fortfarande en uteslutningsdiagnos, och många studier har misslyckats med att systematiskt utesluta potentiella fenokopior. Få av studierna har fullt ut karakteriserat de endokrinologiska och metaboliska följderna av flera stamtavlor. Den manliga fenotypen är fortfarande osäker och ofullständigt studerad, även om den gemensamma tråden verkar vara någon störning av androgenmetabolismen. Trots dessa brister har studiet av familjeaggregat konsekvent visat att arvsformen tycks vara dominant. Detta faktum skulle i sig självt tendera att utesluta många av de andra sällsynta etiologierna av hyperandrogenism, t.ex. steroidogena enzymbrister, som är autosomalt recessiva.