Introduktion

De senaste vetenskapliga framstegen har ökat debatten om användningen av teknik för ”genredigering”, t.ex. CRISPR/Cas9-systemet (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats; CRISPR-associated protein 9), för att göra ärftliga ändringar av människans genom. De pågående internationella diskussionerna har delvis satts igång av två försök i Kina där man har bevisat att man kan använda icke livskraftiga mänskliga embryon. I den första studien, som publicerades 2015, försökte man ändra HBB-genen, som är inblandad i den genetiska blodsjukdomen beta-thalassemi (Liang et al., 2015). Året därpå publicerade ett andra kinesiskt team resultaten av en studie som, i stället för att rikta in sig på ett genetiskt sjukdomslokus, försökte införa genvarianten CCR5-Δ32, en 32-bp-deletion som förhindrar vissa stammar av hiv från att ta sig in i vita blodkroppar via CCR5-receptorproteinet (Kang et al, 2016).

Dessa två experiment har väckt den nya frågan om huruvida genredigering som syftar till att ge resistens mot smittsamma sjukdomar (RCD) bör betraktas som liknande terapeutisk redigering ur ett etiskt perspektiv, eller om den bör klassificeras som en form av ”förstärkning”. I den här artikeln undersöker vi skälen till varför denna distinktion kan vara viktig för spridningen av genredigering och ger exempel på bioteknik som har väckt liknande etiska frågor. Vi diskuterar också fördelarna och riskerna med att beskriva egenskaper som hiv-resistens som förbättring i detta skede av utvecklingen av styrningen av CRISPR.

Varför är klassificeringen av ”förbättring” betydelsefull?

I många år har bioetiker skrivit om användningen av genteknik för att ”förbättra” mänskliga egenskaper, bland annat om konsekvenserna för fördelningsrättvisan, diskriminerande sociala normer och bevarandet av barns autonomi (Parens, 1998). Även om spekulativa ändringar av intelligens, styrka eller attraktionskraft diskuteras oftare än CCR5-Δ32-redigering, är det möjligt att de väcker liknande moraliska frågor och förtjänar att klassificeras på samma sätt. Även om frågan om olika etiketter för genredigering kan verka alltför abstrakt, kan den löst definierade kategorin ”förbättring” påverka framtida användningar av genredigeringstekniker genom dess användning i reglering, hälsopolitik och offentlig diskurs.

Reglering

Över 40 jurisdiktioner har skrivit regleringar om genetisk modifiering av människans könsceller, varav de flesta förbjuder praktiken i någon form (Araki och Ishii, 2014; Isasi och Knoppers, 2015). Till exempel har Australien, Kanada, Frankrike och Tyskland strikta lagar mot att förändra den mänskliga könscellerna. Även om liknande restriktiva tillvägagångssätt har antagits av länder som Kina, Indien och Japan, är de åtföljande sanktionerna ofta oklara och kanske inte juridiskt genomförbara (Araki och Ishii, 2014; Isasi et al., 2016). Bristen på vägledning och tillsyn i dessa länder kan försvaga allmänhetens förtroende för vetenskaplig reglering (Caplan et al., 2015).

Många av dessa strategier återspeglar beslutsfattarnas rädsla för dystopisk och störande användning av tekniker som kloning av människor (Knowles och Kaebnick, 2007; Knoppers et al., 2017). Deras räckvidd beskrivs ofta på ett abstrakt eller subjektivt språk (Isasi et al., 2016): FN:s deklaration om mänsklig kloning instruerar medlemsstaterna att förbjuda tekniker ”som kan strida mot den mänskliga värdigheten” (FN, 2005); paneuropeiska förordningar om kliniska prövningar förbjuder ”modifieringar av försökspersonens genetiska identitet i könscellerna”; israelisk lag tillåter genetiska ingrepp endast när ”den mänskliga värdigheten inte kommer att skadas” (ISRAEL, 1999; Europaparlamentet, 2014). Förordningar från Tyskland och Indien förbjuder också könslinjeförbättringar och uttrycker oro för eugenik (Indian Council of Medical Research, 2000; Interdisciplinary Study Group ”Gene Technology Report”, 2008). Att klassificera RCD som en förbättring skulle alltså kunna leda till att den blir strängare reglerad eller förbjuden i vissa jurisdiktioner.

Märkningen av förbättring skulle också kunna hindra RCD från att omfattas av undantagen i vissa lagar som förbjuder germinsmodifiering generellt men tillåter ingrepp i terapeutiska syften (Isasi et al., 2016). Behandling och förbättring definieras ofta i motsats till varandra i samband med genetisk modifiering (Committee on Human Gene Editing och National Academies of Sciences, Engineering and Medicine, 2017). Således kan en förebyggande ”behandling” av hiv omfattas av dessa undantag, medan en ”förbättring” kan få en strängare granskning. Som ett relaterat exempel anges i Europarådets (1997) Oviedokonvention att genomisk modifiering ”endast får genomföras i förebyggande, diagnostiska eller terapeutiska syften och endast om syftet är att inte införa någon ändring i arvsmassan hos eventuella efterkommande”. Det är möjligt att i vissa länder skulle ”korrigering” av en genetisk störning inte räknas som införande av en ärftlig modifiering (Ishii, 2015). Det verkar dock troligt att införandet av en ”förbättring” skulle förbli mer strikt reglerat i dessa fall.

Hälsotäckning

Även om genredigering för att ge RCD i mänskliga embryon så småningom tillåts i vissa jurisdiktioner, kan tillgången till sådana ingrepp begränsas av försäkringsbolag eller offentliga hälsovårdssystem som är ovilliga att subventionera kostsamma ”förbättringar” (Buchanan et al., 2000). Glybera, den första genterapin som godkändes i Europa, introducerades till en kostnad av 1,1 miljoner euro per patient, vilket gjorde den till världens dyraste medicin och resulterade i tvister om försäkringsersättning. Den andra, Strimvelis, kostade 594 000 euro (Abou-El-Enein et al., 2016). Även om RCD för embryon inte nödvändigtvis skulle vara lika dyrt, skulle det behöva utföras tillsammans med en eller flera IVF-cykler (in vitro-fertilisering), vilket medför ytterligare medicinska, ekonomiska och sociala kostnader. Även om de etiska konsekvenserna av att förlita sig på IVF för genredigering fortfarande är dåligt kända, ligger det utanför ramen för den här artikeln att beskriva dessa frågor här (Zimmerman, 1991; Chambers et al, 2013; Werner-Felmayer och Shalev, 2015).

På samma sätt som kosmetiska operationer i allmänhet utesluts från både privata försäkringar och offentliga program som USA:s Medicare och Medicaid, kan båda typerna av betalare välja att klassificera tvetydiga fall som förbättringar för att rättfärdiga att de betraktas som valbara snarare än medicinskt nödvändiga förfaranden. Detta skulle kunna göra det möjligt för dem att undvika att betala för dyra nya tekniker som sannolikt också är socialt kontroversiella (Mehlman, 1999). Vissa författare menar dock att terapeutisk genredigering skulle kunna bidra till att minska de totala hälso- och sjukvårdsutgifterna samt de kostnader som är förknippade med vården av personer med cystisk fibros, sicklecellanemi och andra genetiska sjukdomar (Zimmerman, 1991; Walters och Palmer, 1997; Resnik et al., 1999). Medlemmar av bioteknikindustrin kan också förespråka att genredigering ska betecknas som behandling, med tanke på deras kommersiella intressen i den utbredda användningen av CRISPR och relaterade tekniker.

Offentlig opinion

Utvecklingen och användningen av nya biotekniker kan påverkas av allmänhetens attityder, som påverkar resursallokering, ”politisk politik” och deltagarfrekvensen i experimentella kliniska studier (McCaughey et al., 2016). Det råder stor enighet om att offentligt samråd är ett viktigt steg i den nuvarande etiska överläggningen om lämplig användning av CRISPR/Cas9 på människor. Till exempel har styrelsen för American College of Medical Genetics uppmanat till ”bred offentlig debatt” för att informera detta beslut (ACMG Board of Directors, 2017), medan arrangörerna av det internationella toppmötet om mänsklig genredigering konstaterade att klinisk germinredigering skulle kräva ”bred samhällelig konsensus om lämpligheten av den föreslagna tillämpningen” (Baltimore et al., 2016).

Hur som helst är samhälleliga åsikter svåra att bedöma. Fler offentliga undersökningar om genredigering har genomförts i USA än i något annat land, men det finns fortfarande inte tillräckligt med data för att visa på en tydlig trend. Ett stort antal respondenter, även om det inte är en majoritet, accepterar i allmänhet förebyggande av ärftliga genetiska sjukdomar. De flesta respondenter drar en mycket starkare gräns mot modifieringar som syftar till att förbättra eller ”förstärka” fysiska eller psykologiska egenskaper (Blendon et al., 2016; Funk et al., 2016). Trots denna tydliga diskrepans har ingen undersökning någonsin ställt en fråga som är tillräckligt specifik för att få fram åsikter om att förse framtida barn med RCD.

Denna situation har begränsat experternas förmåga att göra evidensbaserade teorier om den allmänna opinionen om genredigering, liksom beslutsfattarnas önskan att ta hänsyn till samhälleliga värderingar. Det väcker också tvivel om huruvida de flesta lekmän har tillräckliga kunskaper om genetik för att kunna ge en välgrundad åsikt i dagsläget, även om dessa uppfattningar kan befästas i takt med att tekniken blir mer framträdande. Att beteckna tvetydiga ingrepp som CCR5-redigering som ”förbättringar” skulle kunna minska stödet från allmänheten, oavsett om dessa farhågor är giltiga eller ej. Dessa åsikter kan få betydande konsekvenser för utvecklingen av politiken.

Kan resistens mot smittsamma sjukdomar klassificeras som mänsklig ”förbättring”?

Trots dessa potentiella effekter är begreppet ”förbättring” notoriskt oklart. Definitioner kan avse förfarandets medel eller det avsedda resultatet. De kan också fokusera på breda sociala och filosofiska frågor eller på specifika effekter på enskilda patienter (Committee on Human Gene Editing och National Academies of Sciences, Engineering and Medicine, 2017). Inom den förstnämnda ramen ifrågasätter författarna ofta om genredigering skulle utgöra en primär konkurrensfördel, eller en ”absolut nyttighet” som gynnar dess mottagare oberoende av deras sociala sammanhang (Buchanan m.fl, 2000; Sandel, 2004; Fox, 2007; Cohen, 2014; Elhauge, 2014; Committee on Human Gene Editing, and National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine, 2017).

I det senare, mer individuella synsättet anses hälsa ofta följa ett kontinuum med sjukdom längst ner, ”förbättrad funktion” högst upp och hälsa i mitten (Buchanan et al., 2000). Vissa anser att varje åtgärd som förflyttar någon längre upp i spektrumet är en förbättring, oavsett utgångspunkt eller slutpunkt (Walters och Palmer, 1997; Quigley och Harris, 2009). Andra författare definierar förbättring som varje förändring som för någon upp till ”bättre än bra” (Greely, 2008; de Melo-Martín, 2010). Men en redigering av RCD som den vanligtvis är tänkt skulle förhindra att en frisk person eventuellt hamnar lägre i spektrumet, vilket innebär att ingen av definitionerna skulle gälla.

Parens (1998) föreslår att man helt enkelt lägger till kategorin ”förebyggande”, men detta talar inte om för oss om RCD skulle behandlas som en förbättring av de aktörer som diskuteras ovan, såvida inte förbättring, förebyggande och behandling är ömsesidigt uteslutande. Detta antagande kanske inte är användbart ur ett reglerande, normativt eller vetenskapligt perspektiv. För det första har många författare hänvisat till identiska interventioner med hjälp av var och en av de tre termerna. För det andra beror referenspunkterna på hälsokontinuumet både på befolkningen och på den medicinska utvecklingen. För det tredje kan genetiska ingrepp innebära mycket likartade metoder och resultat, vilket innebär att behandlingar avsedda för sjukdomar och förbättringar avsedda för friska patienter kan vara likvärdiga ur ett rent biomedicinskt perspektiv. Och för det fjärde kanske dessa kategorier inte fångar relevanta sociala attityder eller realistiska politiska alternativ (Walters och Palmer, 1997; Mehlman och Botkin, 1998; Elhauge, 2014; Committee on Human Gene Editing, och National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine, 2017). Med tanke på dessa svårigheter kan det vara mer användbart att undersöka RCD:s likheter och skillnader med ingrepp om vilka vi är relativt säkra i våra moraliska intuitioner, inklusive genterapi på embryon, genterapi på vuxna och vaccinering.

Genterapi på embryon

Omedelbart verkar de två studierna med redigering av HBB och CCR5 i icke livskraftiga mänskliga embryon vara mycket likartade: den enda signifikanta skillnaden i deras metoder var utformningen av olika guide-RNA:s i syfte att rikta in dem (Liang et al, 2015; Kang et al., 2016). Enligt de kontinuumbaserade definitioner som nämns ovan tycks korrigering av thalassemi helt och hållet falla inom ramen för medicinen. Norman Daniels (1985) hävdar att de enda obligatoriska formerna av vård är de som återställer ”arttypiska funktioner” på biologisk nivå för att ge patienterna ett ”normalt utbud av möjligheter” i samhället. Även om definitioner av medicinsk ”normalitet” har debatterats flitigt (Committee on Human Gene Editing och National Academies of Sciences, Engineering and Medicine, 2017) ligger den frågan utanför den här artikelns räckvidd, och vi tror att de flesta skulle hålla med om att allvarliga genetiska störningar inte representerar typisk funktion och resulterar i ett begränsat utbud av möjligheter jämfört med ”friska” människor. Ett liknande argument skulle teoretiskt sett kunna framföras för CCR5-redigering och de begränsningar av möjligheterna som hiv/aids medför. I detta fall skulle frånvaron av hiv-infektion kunna betraktas som ”normal” eller ”arttypisk”

En invändning mot denna tolkning skulle kunna vara att vildtyp, hiv-sårbara CCR5-alleler borde representera normal funktion, eftersom de representerar den stora majoriteten av människor i alla etniska grupper. I Nordeuropa kan endast upp till 14 % av befolkningen ha kopior av CCR5-Δ32-allelen, medan den hiv-resistenta populationen i östasiatiska befolkningar är funktionellt noll (Stephens et al., 1998). Faktum är att det tidigare har föreslagits att introduktion av naturliga varianter av tillräcklig sällsynthet i ett embryo bör betraktas som förstärkning. Men liksom när det gäller begreppet ”normalitet” förblir frågan om var gränsen för sällsynthet i en biologisk population ska dras något öppen, och allelfrekvensen i sig kan förändras med tiden eller geografiskt (Walters och Palmer, 1997; Parens, 1998; Committee on Human Gene Editing och National Academies of Sciences, Engineering and Medicine, 2017).

RCD skulle också kunna jämföras med interventioner som, i stället för att rikta in sig på tydliga störningar som betatalassemi, försöker minska de genetiska predispositionerna för sjukdomar som uppstår i vuxen ålder. Precis som mänskligt beteende samverkar med genotyp för att påverka cancer- och diabetesrisker skulle CCR5-redigering också modulera risker som är beroende av miljöexponering. RCD kan alltså utgöra en förbättring i det avseendet att det skulle göra det möjligt för en framtida person att leva med färre bekymmer eller större frihet än sina jämnåriga. Användningen av preimplantatorisk genetisk diagnostik för att undvika allvarliga genetiska sjukdomar har många förespråkare, men urvalet av embryon baserat på Alzheimers risk har kritiserats av etiker som ett överskridande av föräldrarnas beslutsfattande (Robertson, 2003; Anderson et al., 2015). Om det finns en etisk gräns mellan att begränsa framtida risker och att ta itu med tillstånd med väldefinierad befintlig etiologi kan det vara klokt att klassificera det förstnämnda som förbättring.

Genbehandling hos vuxna

En lockelse med jämförelsen mellan embryoutredigering för RCD och genterapi hos vuxna är att båda metoderna kan innebära samma genetiska ”redigering”. Faktum är att somatisk CCR5-Δ32-redigering i T-celler redan har testats som en behandling för hiv-positiva vuxna (Tebas et al., 2014). Dessa metoder anses etiskt acceptabla förutsatt att de uppfyller kraven på förhållandet mellan risk och nytta och informerat samtycke (Lander, 2015; Rodriguez, 2016). Germinmodifiering ger dock upphov till ytterligare farhågor om oförutsägbara, nedärvda effekter på framtida generationer som inte skulle ha något att säga till om i beslutet (Rodriguez, 2016).

Det är inte klart att samtycke är relevant för klassificeringen av förstärkning. Många teoretiker skiljer acceptabla från oacceptabla ingrepp utifrån om de maximerar barnens ”öppna framtid” och ger dem möjlighet att förverkliga sina egna projekt, eller om de begränsar barnen till ett liv som följer föräldrarnas värdesystem (Feinberg, 1980; Habermas, 2003; Agar, 2004). Ändå är till och med filosofer med vitt skilda åsikter om genredigering av människor överens om att det skulle kunna förhindra att många typer av mål hamnar på sidospår på grund av sjukdom (Buchanan et al., 2000; Habermas, 2003; Quigley och Harris, 2009). Det är osannolikt att RCD skulle utgöra det hot mot identiteten eller autenticiteten som vissa av de lagstiftare som diskuterats ovan fruktar.

Den andra relevanta skillnaden ligger i dessa metoders effekt på framtida generationer. Om man antar att människor har genuina intressen i sina närmaste efterkommandes hälsa kan man hävda att RCD-redigering utgör en förbättring jämfört med somatisk terapi. Denna möjlighet, i kombination med det höga priset för genredigering, väcker långvariga farhågor om samhällsskiktning, diskriminering av ”genetiska underklasser” och politisk instabilitet (Walters och Palmer, 1997; Parens, 1998; Agar, 2004; Joly et al., 2013). En brett subventionerad RCD kan dock ses som en folkhälsoåtgärd. På samma sätt som vaccination skapar ”flockimmunitet” kan en minskning av det totala antalet människor som är sårbara för smittsamma sjukdomar bidra till att skydda dem som inte har den skyddande allelen. Sydafrikas representant vid det internationella toppmötet om genredigering diskuterade till exempel CCR5-genterapi som en potentiell strategi för att hantera folkhälsobördan av hiv/aids i Afrika (Moodley, 2015).

Vaccinering

Likt embryonal CCR5-redigering innebär vaccinering ofta att man manipulerar någons immunförsvar utan dennes samtycke för att öka motståndskraften mot infektioner. Intressant nog har frågan om huruvida vacciner utgör en förbättring redan diskuterats i litteraturen (Bostrom och Roache, 2007; Committee on Human Gene Editing och National Academies of Sciences, Engineering and Medicine, 2017). Eftersom vaccinering är moraliskt accepterat av de flesta intressenter har de som förkastar förbättring varit tvungna att hitta sätt att utesluta vaccinering från sin definition (Douglas, 2013). Daniels (2000) konstaterar till exempel att vaccinationer ”utnyttjar mer fullständigt vår immunförsvarskapacitet snarare än att förlänga den”. Många etiker beskriver dock vaccination som en tydlig förbättring utöver arttypisk funktion (Walters och Palmer, 1997; Harris, 2007; Quigley och Harris, 2009; Roberts, 2014), och de som stöder mer tillåtande användningsområden för genredigering av människor hänvisar ofta till det som ett bevis på att förbättring redan praktiseras i stor utsträckning (Parens, 1998).

Som svar kan man hävda att RCD i form av CCR5-Δ32-redigering faktiskt inte representerar en funktionell uppgradering av immunaktiviteten på samma sätt som vaccinering gör. Den ändrar bara CCR5-receptorns struktur på ett sätt som begränsar hivs inträde i värdceller (Lopalco, 2010). Dessutom verkar denna allel vara förknippad med en betydande ökning av känsligheten för West Nile-virus (Glass et al., 2006; Moodley, 2015). Vid en andra anblick kan även en lyckad CCR5-Δ32-deletion kanske inte ses som en objektiv förbättring så mycket som en medveten kompromiss, med både för- och nackdelar beroende på den medicinska kontexten (Lander, 2015; Gyngell et al., 2016).

Slutsats

Nyligen genomförda experiment som involverar mänskliga embryon har väckt etiska och juridiska frågor om redigering av gener som CCR5 i syfte att främja sjukdomsresistens. Med tanke på den långvariga bioetiska debatten om ”förbättring” av människor kan märkningen av dessa tekniker få betydande effekter på deras eventuella kliniska användning. För det första hänvisar bestämmelserna i många jurisdiktioner till subjektiva begrepp som skulle kunna användas för att utesluta förbättringar. För det andra skulle både försäkringsbolag och offentliga hälsovårdssystem kunna utforma eller tolka politiken för att undvika att betala för sådana ingrepp. För det tredje skulle etiska överväganden och politiskt beslutsfattande kunna påverkas av allmänhetens rädsla – vare sig den är rationell eller irrationell – för dystopiska framtider till följd av genetisk förbättring.

Och även om begreppet förbättring är nebulöst, förvirrande, ”behäftat med felaktiga antaganden och moget för missbruk” (Parens, 1998), tycks det vara alltför väl förankrat i vårt språk för att kunna ignoreras eller ersättas. Även om ett faktiskt samförstånd om definitionen skulle innebära ett viktigt genombrott (Hotze et al., 2011), föreslår vi ingen ny definition i den här artikeln. Snarare har vår undersökning av RCD visat ett antal sätt på vilka användningen av den tvetydiga etiketten ”förbättring” som vägledande princip kan vara begränsande för den bioetiska debatten. Argument för eller emot nya ingrepp bör vädja till mer konkreta etiska frågor, t.ex. tillhandahållande av konkurrensfördelar gentemot andra samhällsmedlemmar. Tillsynsmyndigheterna bör också överväga att använda ett mer specifikt språk i styrdokumenten. I det aktuella sammanhanget föreslår vi dock att tvetydiga fall på ett mer pragmatiskt sätt klassificeras som förstärkning eller icke-förstärkning på grundval av överväganden om allmänhetens bästa. Även om genredigering av könsceller inte verkar vara effektiv som en folkhälsoåtgärd verkar den inte heller ge upphov till några betydande etiska frågor utöver de andra tekniker som diskuterats ovan. Därför ser vi inga starka argument för att betrakta den som en förbättring i det aktuella sammanhanget.

För de mer filosofiska argumenten i den här artikeln har vi antagit att genredigering av embryonala gener i slutändan kommer att vara säker och effektiv. Det råder dock för närvarande enighet om att tekniken är osäker för klinisk användning (Liang et al., 2015; Baltimore et al., 2016; Kang et al., 2016; Committee on Human Gene Editing, och National Academies of Sciences, Engineering, and Medicine, 2017). Med tanke på vår bristande erfarenhet av dessa tekniker skulle användningen av CRISPR i ett mänskligt embryo i detta skede med större sannolikhet ge upphov till mosaikism och off-target-effekter än den önskade förbättringen. Modifieringar som kan gå i arv till kommande generationer måste också omfattas av särskilt strikta säkerhetsnormer. Risken för att införa störningar i ett friskt embryos könsceller, eller för att ge RCD mot vissa sjukdomar till priset av ökad sårbarhet för andra, bör beaktas i kalkylen för att märka ingrepp som förbättringar.

Det bör också noteras att många etiker argumenterar mot redigering av mänskliga embryon, oavsett om det utgör en förbättring eller inte. De uttrycker oro för att alla ingrepp utgör en glidande sluttning mot mer problematiska former av genredigering (Annas et al., 2002). Ytterligare dialog om detta ämne kan hjälpa oss att undvika att oavsiktligt underlätta moraliskt oklara ingrepp. Vi bör sträva efter att förutse konflikter som kan uppstå på grund av olika uppfattningar om dessa tekniker, samtidigt som vi fortsätter att undersöka förhållandet mellan våra etiska och rättsliga ramar och intressenternas syn på begreppet förbättring.

Författarbidrag

DS utformade artikelämnet, skrev en tredjedel av det första utkastet och utförde slutredigeringar på varje utkast. EK skrev en tredjedel av det första utkastet och redigerade manuskriptet. ST skrev en tredjedel av det första utkastet och redigerade manuskriptet. YJ övervakade skrivandet och redigerade manuskriptet.

Finansiering

DS vill tacka Canadian Institutes of Health Research (CIHR) för deras finansiering genom doktorandforskningsbidraget med titeln ”Developing a Novel Bioethics Framework for Genomic Engineering in Human Disease” (referensnummer 146265).

Intressekonfliktförklaring

Författarna förklarar att forskningen utfördes i avsaknad av kommersiella eller ekonomiska relationer som skulle kunna tolkas som en potentiell intressekonflikt.

Acknowledgments

Författarna vill tacka Robert Sladek för att han rådfrågade oss om CCR5 genetik och Forough Noohi för hennes kommentarer till ett tidigt utkast av detta manuskript.