Detta kapitel svarar på delar av avsnitt B(ii) i 2017 års kursplan för CICM Primary Syllabus, som förväntar sig att examinanden ska ”beskriva absorption och faktorer som påverkar den”. Om man ombads att nämna den viktigaste av dessa faktorer som kommer att påverka den, skulle man behöva nämna lipid-vattenfördelningskoefficienten, som bestäms av läkemedlets pKa och pH-värdet i kroppsvätskorna.
Samt enkelt uttryckt kommer de svaga syrorna och baserna i lösning att finnas i någon kombination av joniserade och icke-joniserade former. Av dessa ofullständigt joniserade ämnen kommer de icke-joniserade formerna att vara lipidlösliga, medan de joniserade formerna inte kommer att vara det. Förhållandet mellan joniserade och icke-joniserade molekyler bestäms av lösningens pH-värde och läkemedlets pKa (pKa är det pH-värde vid vilket koncentrationen av joniserade och icke-joniserade former är lika stor).
För att uttrycka det ännu enklare:
En substans blir mer lipidlöslig i en lösning med ett pH som liknar dess eget pH.
- En svag syra är mer lipidlöslig i en sur lösning
- En svag bas är mer lipidlöslig i en alkalisk lösning.
- En svag syra är mer vattenlöslig i en alkalisk lösning
- En svag bas är mer vattenlöslig i en sur lösning.
Den målmedvetna examinanden som letar efter detaljerad publicerad litteratur om detta ämne kommer vanligtvis att hitta en tillfredsställande fördjupning i någon större lärobok i farmakologi. Goodman och Gilman ägnar ungefär en halv sida åt ämnet. Birkett’s Pharmacology Made Easy närmar sig inte detta ämne, utom i avsnittet om renal clearance (s. 67) där samspelet mellan pKa och pH diskuteras i samband med renal clearance. Av publicerade artiklar verkar den mest omfattande översikt som finns tillgänglig vara ”Acidic and basic drugs in medicinal chemistry” av Charifson och Walters (2014), från vilken detta kapitel lånar mycket.
Samband mellan läkemedels pKa och kroppsvätskans pH: pH-partitionsteorin
För att vara mer vetenskaplig beskrivs förhållandet mellan polära dissocierade molekyler och opolära odissocierade molekyler av Henderson-Hasselbalch-ekvationen:
Desto högre pKa, desto starkare är syran ( desto mer dissocierad till protoner). En svag syra är neutral tills den dissocieras till en negativt laddad jon (anjon) och en proton. Medan den hänger på sin proton är den fortfarande neutral och därmed lipidlöslig. I en alkalisk miljö finns det få protoner, och syran kommer att ha en tendens att donera dem, bli joniserad och förlora sin lipidlöslighet.
För att få en ursäkt för att leka med Illustrator kan detta förhållande presenteras som en serie genomskinliga vätskefyllda rör. Det här diagrammet visar effekten av en pH-ändring på lipidlösligheten hos en svag syra.
Med tanke på att många läkemedel är antingen svaga syror eller svaga baser kommer de att vara antingen laddade eller oladdade i lösningar med olika pH. Generellt sett kommer pH i extracellulär vätska alltid att ligga inom några decimalfraktioner av 7,4, och därför kommer läkemedel med en pKa under 7 (dvs. svaga syror) vanligtvis att vara vattenlösliga. Svagt basiska läkemedel med en pKa närmare 8 kommer vanligtvis att vara lipidlösliga och kommer därför att ha lättare att ta sig igenom barriärmembranen på vägen till sitt mål.
Detta koncept där pH och pKa är relaterade till lipofilicitet och hastigheten/omfattningen av membranpennering kallas för ”pH-partitionsteorin”. Den beskriver dock inte alla möjliga fall. Zwitterioner (hermafroditiska neutrala molekyler med både positiva och negativa polära grupper) penetrerar till exempel lipiddubbelskikt genom att presentera sig ”side-on” mot det hydrofoba membranet, vilket gör att de framstår som neutrala opolära molekyler medan de passerar. Man tror att fluorokinoloner får intracellulär tillgång på detta sätt (Cramariuc et al, 2012). Dessutom finns vissa joniserade ämnen i så höga koncentrationer att de kan korsa lipiddubbelskiktet enbart genom den brutala kraften hos deras koncentrationsgradient (det klassiska exemplet på detta är vatten: koncentrationen av vatten i rent vatten är 55,5 mol/L).
PKa-värdena hos vanliga läkemedel
Charifson och Walters (2014) presenterar ett utmärkt diagram (som reproduceras nedan utan något som helst tillstånd) för att visa fördelningen av pKa-värdena hos de vanligaste ämnena. De valde ut alla tillgängliga läkemedel i ChEMBL och DrugBank, förutsatt att de bestod av minst 10 ”tunga atomer”, hade en molekylvikt som var större än 1000 och innehöll ett någorlunda konventionellt gäng grundämnen (inga lanthanider eller liknande). Den slutliga datamängden slutade med en samling av 1778 läkemedel.
Författarna gick ännu längre genom att analysera pKa-distrubitionen enligt läkemedelsklass, administreringsväg, clearance-mekanismer och så vidare. Vackert färgglada grafer togs fram. Den nyfikna examinanden med oändliga tidsresurser hänvisas till originalhandlingen för mer detaljer, men de grundläggande resultaten bestod av flera breda tendenser:
|
Acidic drugs tend to…
|
Basiska läkemedel tenderar att…
|
Generellt konstaterades att det finns fler basiska läkemedel bland de medel som riktar sig mot membranreceptorer och transportörer, medan de som riktar sig mot enzymer och jonkanaler tenderar att vara mer neutrala.
För nöjes skull kan en kort tabell över vanliga basiska och sura läkemedel konstrueras:
|
Svag syra (pKa)
|
Svag bas (pKa)
|
Ionfällning
Fällningseffekter uppstår när läkemedel korsar ett lipidmembran och kommer in i ett område med ett väsentligt annorlunda pH än det de tidigare befann sig i. Förändringen i pH kan plötsligt göra läkemedlet mer joniserat och därmed mindre lipofilt. Eftersom de joniserade läkemedelsmolekylerna inte kan passera membranet i motsatt riktning koncentreras de i den joniserande lösningen, ett fenomen som kallas ”jonfångst”.
Användningen av detta inom toxikologin är förmodligen den mest intressanta kliniska tillämpningen av konceptet. Det är en metod för att öka läkemedelsclearance som bygger på förutsättningen att alkalisk urin gynnar utsöndring av svaga syror och sur urin gynnar utsöndring av svaga baser. På detta sätt instrueras vi att alkalinisera urinen för att främja utsöndringen av svaga syror som salicylat och urat.
Det är inte bara urin. Det naturliga pH-värdet i kroppsvätskor i vaginala/prostatiska sekret, magsaft och bröstmjölk kan alla orsaka en fällaffekt och koncentrera läkemedelsmolekylerna. Dessutom kan sura miljöer i abscesser störa polariteten hos lokalbedövningsmedel, vilket gör dem mindre lipidlösliga och därmed mindre effektiva.
Också utan någon annan anledning än underhållning kommer författaren att avsluta med en lista över kroppsvätskor och deras respektive pH-värden, så att nyfikna sinnen kan skapa tankeexperiment för att utforska de joninlåsningseffekter som kan äga rum vid gränssnittet mellan blod, saliv, magsyra, sperma och glaskroppshumör. Beroende på vem man tar prov på och vilken lärobok man läser kan dessa värden vara något annorlunda.
|
Acida kroppsvätskor (pH)
|
Alkaliska kroppsvätskor (pH)
|