Introduktion

Ménétriers sjukdom (MD), även känd som hypertrofisk proteinlösande gastropati, beskrevs första gången 1888 av PierreMénétrier (1). Det är en sällsynt klinisk egenskap av okänd etiologi som kännetecknas av stora gastriska veck i samband med epitelhyperplasi. Eftersom MD är en sällsynt sjukdom är uppgifter om incidens och mortalitet fortfarande obestämda. MD förekommer främst hos vuxna män (medelåldern vid diagnosen är 55 år) och uppvisar varierande symtom. Den klassiska presentationen omfattar buksmärta, illamående, kräkningar, anemi, hypoklorhydria och perifert ödem, vilket beror på proteinförlust genom magslemhinnan (2). Sjukdomsförloppet kan variera avsevärt mellan vuxna och barn. I barndomen uppstår sjukdomen vanligtvis plötsligt och försvinner spontant, och har associerats med cytomegalovirus (CMV)-infektion (2). I vuxen ålder däremot är sjukdomsförloppet progressivt med en smygande debut (3). Etiologin för MD är fortfarande okänd, även om tidigare studier har visat att MD är förknippad med infektioner, inklusive Helicobacterpylori, CMV och herpes simplex-virus (2,4,5). Vidare har det visats att patogenesen för MD är förknippad med uppreglering av transformerande tillväxtfaktor (TGF)-α som binder till gastrisk epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGF-R) (6).Målinriktade terapier, t.ex. utrotning av H. pylori och behandling med antibiotika, prednison, oktreotid och monoklonala antikroppar, har dock gett inkonsekventa resultat i kliniska prövningar (7-9). Ett antal patienter med MD har haft magsäckscancer, vilket kan visa att MD medför en ökad risk för cancer (3,10), men om MD är ett precancertillstånd är ännu inte klarlagt. På grund av den låga incidensen av MD har en begränsad mängd forskning utförts för att behandla sjukdomsförloppet, dess tendens att vara refraktär och dess samband med magsäckscancer. i den aktuella studien presenteras ett fall av MD hos vuxna med 9 års uppföljning.

Fallrapport

I augusti 2005 togs en 56-årig man in på The First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University (Guangzhou,Kina) med återkommande övre buksmärta, uppblåsthet, sura uppstötningar, halsbränna, hematochezia och viktnedgång på 7 kgexperimenterad under ett år. Patientens första symptom på smärta i övre delen av buken hade uppstått i april 2004 och patienten hade genomgått en endoskopi den 28 april 2004, som endast avslöjade kronisk icke-atrofisk gastrit. Därefter använde patienten kinesisk örtmedicin för att kontrollera symtomen, men kategorierna av och ingredienserna i den traditionella kinesiska örtmedicinen är okända. Patientens sjukdomshistoria omfattade hyperlipemi och godartad prostatahyperplasi. Patienten hade varit rökare i 20 år innan han slutade röka 2004 och förnekade att han drack alkohol. Familjeanamnesen ansågs inte vara bidragande.

Vid fysisk undersökning var patientens ansikte blekt och inget pretibialisödem kunde påvisas. Laboratorieundersökningar visade på järnbristanemi (hemoglobin, 59 g/l; normalvärde 120-160 g/l) och hypoalbuminemi (albumin, 31 g/l; normalvärde 35-50 g/l), vilket framgår av tabell I. Tumörmarkörer i serum, inklusive carcinoembryonalt antigen, α-fetoprotein, kolhydratantigen (CA)125 och CA199, låg inom normala intervall. För att utesluta Zollinger-Ellison-syndromet bedömdes gastrinnivåerna i serum och visade sig vara normala. Röntgen av bröstet och ultraljud i buken var normala, liksom resultaten av ett elektrokardiogram. En endoskopi av övre mag-tarmkanalen utfördes därefter med ett Olympus GIF-Q180 gastroskop (Olympus Corporation, Tokyo, Japan), vilket visade på stora ödematösa magsäcksveck i hela fundus och kropp, med områden med ytliga punktformiga erosioner och exsudat, men med undantag för antrum och pylorus (fig. 1A). Magsäcken var dåligt distensibel. Endoskopiskt ultraljud av magsäcken utfördes också (Olympus GF-UE260-AL5) och resultaten visas i figur 2A.

För att få mer exakta histopatologiska bevis utfördes en endoskopisk mukosaresektion (EMR) i magsäcken. Skivorna fixerades i 10 % neutralt buffertformalin (Sigma-Aldrich, St. Louis, MO, USA) i ≥24 timmar och bäddades därefter in i paraffin (Wuhan Jiayuan Quantum DotsCo., Ltd., Wuhan, Kina). Efter uttorkning med 95-75 % absolut etylalkohol (Wuhan Jiayuan Quantum Dots Co., Ltd.) färgades skivorna med hematoxylin (Sigma-Aldrich) i 10 minuter, blötlades i vatten i 5 minuter, vilade i 1 % saltsyraalkohol (Wuhan Jiayuan Quantum Dots Co., Ltd.) i 3 sek. och sköljdes med vatten i 20 minuter före färgning med eosinlösning (Sigma-Aldrich) i 10 minuter. Därefter torkades skivorna med en graderad alkoholserie och förseglades med en halv droppe neutral balsam (Wuhan Jiayuan Quantum Dots Co., Ltd.). De färgade skivorna observerades i ett optiskt mikroskop Olympus BX-43 (förstoring ×400; Olympus Corporation, Tokyo, Japan). Varje skiva valdes slumpmässigt från fem icke överlappande synfält, och dubbelblind observation utfördes av två patologer. H. pylori kunde inte påvisas och därför fastställdes diagnosen MD på grundval av den stora expansionen av slemhinnan och foveolär hyperplasi med ett minskat antal parietalceller och huvudceller (fig. 2B).

Patienten fick en transfusion av erytrocytkoncentrat (600 ml) och fick oral folsyra (10 mgtre gånger om dagen) och kapslar av polysackarid-järnkomplex (0,15 g dagligen) för att behandla sin anemi. För att kontrollera patientens symtom på återkommande smärta i övre delen av buken, uppblåsthet, sura uppstötningar, halsbränna och hematochezia gavs esomeprazol (20 mg dagligen). Tre veckor senare försvann patientens skypoalbuminemi efter att en albuminnivå på 37 g/l uppnåtts, och hemoglobinnivåerna ökade till 87 g/l. Patienten skrevs ut som öppen patient och följdes upp med övervakningsendoskopi en eller två gånger per år. Från augusti 2005 till juni 2007 uppvisade patienten hemoglobinnivåer mellan 60 och 85 g/l och fick inga blodtransfusioner. Symtomen med smärta i övre delen av buken återkom ibland. Med hjälp av en ISOMAX 2000Carbon13-infrarödspektrometer för utandningsluft (Isodiagnostika,Inc., Edmonton, AB, Kanada) utfördes ett C13-ureautandningstest för andra gången för att påvisa H. pylori under denna period och resultatet var negativt. Hypotesen var att detta resultat kan ha påverkats av användningen av esomeprazol. Patienten behandlades empiriskt för H. pylori med en 14-dagars kur med amoxicillin (1 g två gånger dagligen), klaritromycin (0,5 g två gånger dagligen) och esomeprazol (20 mg två gånger dagligen).

Den 7 november 2007 togs patienten in på nytt till följd av anemi med hemoglobinnivåer på 64 g/l. Serumkoncentrationerna av folsyra och vitamin B12 låg inom normalområdet med undantag för ferritin (1,00 µg/l; normalområdet 16,4-323 µg/l). Därefter fick patienten ytterligare en transfusion av blodkroppskoncentrat (400 ml), administreringen av oral folsyra avbröts och järndextran injicerades intravenöst i en vecka (100 mg/dag). Efter tre veckor återhämtade sig hemoglobinnivåerna till 126 g/l. En endoskopi utfördes på nytt den 8 november 2007 och visade inga förändringar i de stora magsäcksvecken och inga tecken på malignitet i magsäcken.

Patienten uppvisade därefter hemoglobinnivåer >120 g/l och mådde bra. En endoskopi den 17 december 2008 avslöjade att de stora ödematösa magsäckspuckarna i magsäckskroppen var allvarligare än de tidigare varit (fig. 1B), men magsäcksbiopsierna visade inte på något karcinom. Det fanns en oro för att de slumpmässiga biopsierna kanske inte på ett avgörande sätt hade uteslutit möjligheten av akarcinom. För att med större säkerhet utesluta magsäckskarcinom utfördes därför kontrastförstärkt datortomografi av buken den 19 december 2008 och visade en betydande förtjockning av magsäckskroppen och fundus utan massa och svullnad av nomesenteriska lymfkörtlar (fig. 2C). Det konstaterades att administreringen av 20 mg esomeprazol vid behov var tillräcklig för att kontrollera symtomen. Patienten hade gått upp 6 kg i vikt och rapporterade inga symtom den 29 juli 2009, men endoskopin visade inga tecken på förbättring (fig. 1C). Den orala administreringen avesomeprazol avbröts i detta skede, baserat på avsaknaden av symtom och viktökning.

På grundval av preliminära rapporter som beskriver användningen av oktreotid för framgångsrik behandling av Ménétriers sjukdom (11), administrerades tre doser av injektion av oktreotidacetat (20 mg/månad) till patienten i den aktuella studien från januari till mars 2010, vilka tolererades väl. En upprepad endoskopi den 13 oktober 2010 visade dock att magslemhinnan inte hade avtagit. Den sista uppföljningen utfördes den 4 september 2014. Resultaten av endoskopin visade på en liten förbättring av magslemhinnan jämfört med tidigare resultat (fig. 1D). Alla andra kliniska och laboratoriedata under nio års uppföljning sammanfattas i tabell I.

Diskussion

MD är en sjukdom som främst uppträder i vuxen ålder med tydligt hypertrofierade magslemhinneveck, och är typiskt förknippad med hypoalbuminemi och anemi (12). I den aktuella studien presenteras ett fall av MD med en uppföljningsperiod på 9 år. Eftersom majoriteten av fall av MD hos pediatriska patienter vanligtvis är godartade och självbegränsande med symtom som försvinner inom 5 veckor (13), är behandlingen huvudsakligen stödjande. Sjukdomen hos vuxna är dock förknippad med betydande morbiditet och till och med dödlighet, vilket är förknippat med kirurgisk resektion och en potentiell risk för malign omvandling (3,10). Målinriktade behandlingar, t.ex. utrotning av H. pylori, antibiotika, prednison, oktreotid och monoklonala antikroppar, har gett olika fördelar i tidigare studier (7-9). Det finns fortfarande en brist på forskning om sjukdomsutveckling, refraktär tendens och samband med magsäckscancer efter behandling. Därför krävs uppföljning efter behandling av MD.

Patienter med MD kan vara försvagade till följd av smärta i magsäcken, kräkningar, viktminskning, hypoalbuminemi och ödem (12). Dessutom har tidigare fall av MD också presenterats med allvarlig järnbristanemi (14,15). I det aktuella fallet kunde anemi och hypoproteinemi framgångsrikt elimineras genom erytrocyttransfusion och intravenösa järnbehandlingar. På grundval av den snabba reaktionen är hypotesen att det kan finnas ett möjligt järn- och proteinläckage från stora veck och en störning av järnabsorptionsfunktionen på grund av inflammatoriska förändringar i magsäckens slemhinna. Järnbristen kan förändra slemhinnans funktion, vilket leder till proteinläckage. Därför rekommenderas intravenös järnbehandling snarare än oral järnbehandling vid MD med järnbristanemi.

Etiologin för MD är ännu i stort sett okänd. En framstående rapport visade att >90% av fallen uppvisade H. pylori efter biopsier hos 138 patienter med hypertrofisk gastropati (16).Efter den första framgångsrika behandlingen av MD med cephalexin har flera studier rapporterat att utrotning av H. pylori kan leda till fullständig klinisk och morfologisk återhämtning (15,17,18).Allt fler bevis tyder alltså på att H. pylori spelar en etiologisk roll vid MD. H. pylori påvisades dock inte i det aktuella fallet och ytterligare empirisk behandling av H. pylori påverkade inte den endoskopiska morfologin. Det tyder på att H. pylori kanske inte är en föregångsfaktor i sjukdomsförloppet, utan snarare en bidragande faktor som är involverad i sjukdomsutvecklingen. I fall av H. pylori-negativ MD kan man dessutom förvänta sig att sjukdomen är refraktär efter antimikrobiell kombinationsbehandling. Det är värt att notera att patienten i den aktuella studien hade tagit kinesisk örtmedicin i ett år före diagnosen. Resultaten av den endoskopi som patienten genomgick innan han tog kinesisk örtmedicin visade nomorfologiska indikationer på MD. Det är dock möjligt att en infektion eller en annan ännu okänd orsak kan utlösa en immunologisk reaktion genom verkan av cytokiner som TGF-α. De kontinuerliga antigena stimuli kan leda till utveckling av MD.

Överproduktion av TGF-α, en av flera ligander till EGF-R, i magsäcken har föreslagits förklara flera kliniska drag av MD, inklusive minskad syraproduktion, ökad hyperplasi av ytliga slemhinneceller, oxyntisk atrofi och ökad produktion av mucin (6).Molekylära bevis tyder på att oktreotid kan modulera EGF-R-signaliseringsvägen (19,20). På grundval av denna molekylära mekanism och den framgångsrika användningen av oktreotid hos vuxna med MD (7,11), var det motiverat att använda oktreotid i den aktuella studien. Den upprepade endoskopin visade dock att de stora magsäcksvecken endast var marginellt förbättrade jämfört med den tidigare endoskopin, men att det inte fanns någon förbättring av avvikelserna i magslemhinnan. År 2000 rapporterade Burdick et al (8) ett allvarligt fall av MD som inte svarade på många behandlingar, inklusive oktreotid, men som framgångsrikt behandlades med en monoklonal antikropp mot EGF-R, cetuximab. Sedan dess har ett antal kliniska prövningar rapporterat om framgångsrik användning av cetuximab vid MD. I det aktuella fallet kan därför behandling med cetuximab övervägas som en efterföljande behandling.

Följning av patienter med MD är viktigt eftersom det finns en ökad risk för maligniteter som är kopplade till magsäcken, i första hand magsäckscancer och magsäckslymfom (3,10). Detta ger belägg för hypotesen att MD är en premalignantlesion. Sambandet med cancer har dock ännu inte bekräftats på grund av den låga incidensen av MD. Trots denna begränsning rekommenderas att patienterna behandlas med särskild uppmärksamhet och att lesionerna övervakas med regelbunden endoskopisk biopsiundersökning. I det aktuella fallet fick patienten en övervakningsendoskopi 1-2 gånger per år. Det fanns ingen indikation på magsäckskarcinom under de följande 9 åren.I de fall som presenterats i litteraturen har MD och karcinom vanligtvis diagnostiserats samtidigt (21,22).Wood et al (23)rapporterade dock en patient med tidig magsäckskarcinom 3,5 år efter diagnosen MD och i en annan rapport beskrevs ett fall som presenterades efter 13 år (24). Den längsta uppföljningstiden för ett fall av MD var 16 år, tills patienten dog till följd av hepatocellulärt cancer (3). Även om malign omvandling av denna lesion fortfarande är kontroversiell bör patienterna därför följas upp under en längre tid. Om patienten är orolig för eventuell utveckling av cancer rekommenderas en partiell eller total gastrektomi.

MD är en sällsynt typ av hypertrofisk gastropati och har för närvarande ingen standardbehandling. I det aktuella fallet föreslås att intravenös järnbehandling snarare än oral järnbehandling är att föredra vid MD med järnbristanemi.Behandling med oktreotid hade liten effekt på magslemhinnan,medan antimikrobiell kombinationsbehandling inte gav någon nytta iH. pylori-negativ MD. Dessutom, även om det inte fanns några tecken på karcinom hos den aktuella patienten vid 9-årsuppföljningen, bör maligna omvandlingar hos MD inte förbises, och det är nödvändigt att övervaka magslemhinnan via rutinmässig endoskopi.

	Coffey RJ Jr och Tanksley J: PierreMénétriers och hans sjukdom. Trans Am Clin Climatol Assoc.123:126-134. 2012.PubMed/NCBI
	Eisenstat DD, Griffiths AM, Cutz E, PetricM och Drumm B: Acute cytomegalovirus infection in a child withMénétriers disease. Gastroenterology. 109:592-595. 1995.Visa artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Scharschmidt BF: The natural history ofhypertrophic gastrophy (Menetriers sjukdom). Rapport om ett fall med16 års uppföljning och genomgång av 120 fall från litteraturen. Am JMed. 63:644-652. 1977. Visa artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Badov D, Lambert JR, Finlay M and BalazsND: Helicobacter pylori as a pathogenic factor inMenetriers disease. Am J Gastroenterol. 93:1976-1979. 1998.Visa artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Jun DW, Kim DH, Kim SH, Song MH, Lee HH,Kim SH, Jo YJ och Park YS: Menetriers sjukdom i samband med herpesinfektion: Svar på behandling med acyklovir.Gastrointest Endosc. 65:1092-1095. 2007. Visa artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Dempsey PJ, Goldenring JR, Soroka CJ,Modlin IM, McClure RW, Lind CD, Ahlquist DA, Pittelkow MR, Lee DC,Sandgren EP, et al: Possible role of transforming growth factoralpha in the pathogenesis of Ménétriers disease: Stödjande bevis från människor och transgena möss. Gastroenterology.103:1950–1963. 1992.PubMed/NCBI
	Yeaton P and Frierson HF Jr: Octreotidereduces enteral protein losses in Ménétriers disease. Am JGastroenterol. 88:95-98. 1993.PubMed/NCBI
	Burdick JS, Chung E, Tanner G, Sun M,Paciga JE, Cheng JQ, Washington K, Goldenring JR och Coffey RJ:Behandling av Ménétriers sjukdom med en monoklonal antikropp mot den epidermala tillväxtfaktoreceptorn. N Engl J Med. 343:1697-1701.2000. Visa artikel : Google Scholar: PubMed/NCBI
	Di Vita G, Patti R, Aragona F, Leo P andMontalto G: Resolution of Ménétrier’s disease after Helicobacterpylori eradicating therapy. Dig Dis. 19:179-183. 2001.Visa artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Mosnier JF, Flejou JF, Amouyal G, Gayet B,Molas G, Henin D and Potet F: Hypertrophic gastropathy with gastricadenocarcinoma: Ménétrier’s disease and lymphocytic gastritis? Gut.32:1565-1567. 1991. Visa artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Rothenberg M, Pai R och Stuart K:Framgångsrik användning av oktreotid för att behandla Ménétriers sjukdom: Dig Dis Sci. 54:1403-1407. 2009. Visa artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Rich A, Toro TZ, Tanksley J, Fiske WH,Lind CD, Ayers GD, Piessevaux H, Washington MK och Coffey RJ:Distinguishing Ménétriers disease from its mimics. Gut.59:1617-1624. 2010. Visa artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Kaneko T, Akamatsu T, Gotoh A, ShimodairaK, Shimizu T, Kiyosawa K, Katsuyama T och Momose A: Remission ofMénétrier’s disease after a prolonged period with terapeuticeradication of Helicobacter pylori. Am J Gastroenterol.94:272-273. 1999. Visa artikel : Google Scholar: PubMed/NCBI
	Singh AK, Cumaraswamy RC and Corrin B:Diffuse hypertrophy of gastric mucosa (Menetrier’s disease) andiron-deficiency anaemia. Gut. 10:735-737. 1969. Visa artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Yoshimura M, Hirai M, Tanaka N, Kasahara Yand Hosokawa O: Remission av svår anemi som kvarstår i över 20 år efter utrotning av Helicobacter pylori i fall avMenetriers sjukdom och atrofisk gastrit: Helicobacterpylori som en patogen faktor vid järnbristanemi. InternMed. 42:971-977. 2003. Visa artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Bayerdorffer E, Ritter MM, Hatz R, BrooksW och Stolte M: Menetriers sjukdom och Helicobacter pylori.N Engl J Med. 329:601993. Visa artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Kawasaki M, Hizawa K, Aoyagi K, Nakamura Sand Fujishima M: Ménétriers sjukdom associerad medHelicobacter pylori infektion: Upplösning av förstorade magfickor och hypoproteinemi efter antibakteriell behandling. AmJ Gastroenterol. 92:1909-1912. 1997.PubMed/NCBI
	Raderer M, Oberhuber G, Templ E, Wagner L,Pötzi R, Wrba F, Hejna M och Base W: Framgångsrik symtombehandling av en patient med Ménétriers sjukdom med långvarig termantibiotisk behandling. Matsmältning. 60:358-362. 1999. Visa artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Pinski J, Halmos G och Schally AV:Somatostatinanalog RC-160 och bombesin/gastrin-frisättande peptidantagonist RC-3095 hämmar tillväxten av androgenoberoendeDU-145 mänsklig prostatacancerlinje i nakenmöss. Cancer Lett.71:189-196. 1993. Visa artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Watt HL, Kharmate GD och Kumar U:Somatostatinreceptorerna 1 och 5 heterodimeriserar med epidermal growthfactor receptor: Agonistberoende modulering av nedströmsMAPK-signalvägen i bröstcancerceller. Cell Signal.21:428-439. 2009. Visa artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Vandenborre KM, Ghillebert GL, RutgeertsLJ, Geboes KR, Rutgeerts PJ, Verbanck JJ och Tanghe WR:Hypertrofisk lymfocytär gastrit med ett magsäckscancer. Eur JGastroenterol Hepatol. 10:797-801. 1998. Visa artikel : Google Scholar: PubMed/NCBI
	Choi SB, Park SS, Oh SY, Kim JH, Kim WB,Lee JH, Choi JW, Kim SJ, Kim CS och Mok YJ: Primärt skivepitelcellscarcinom i magsäcken som utvecklades med Menetriers sjukdom.Dig Dis Sci. 52:1722-1724. 2007. Visa artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Wood MG, Bates C, Brown RC and LosowskyMS: Intramucosal carcinoma of the gastric antrum complicatingMenetrier’s disease. J Clin Pathol. 36:1071-1075. 1983. Visa artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Ramia JM, Sancho E, Lozano O, Santos JMand Domínguez F: Ménétriers sjukdom och magsäckscancer. Cir Esp.81:153-154. 2007.(På spanska). PubMed/NCBI