Hjärnan är ett komplext organ hos ryggradsdjur och består av enskilda specialiserade celler som kallas neuroner. Neuronerna är sammankopplade mellan dem genom synapser som bildar ett komplext nätverk av förbindelser. Förbindelserna mellan neuronerna bär signalpulser som bär information . Hjärnans aktivitet beror till största delen på denna uppsättning förbindelser.

Nyligen genomförda studier har på ett oberoende sätt visat att det finns ett strikt samband mellan uppsättningen förbindelser, hjärnans funktioner och sambanden mellan uppkomsten av neurologiska sjukdomar och variationerna i mekanismen för förbindelserna i förhållande till friska människor . Till exempel har man vid Alzheimers sjukdom upptäckt en minskad konnektivitet och förändringar i hippocampus, Parkinsons sjukdom är förknippad med förändrad konnektivitet och vid ångestsjukdomar har man upptäckt en ökad konnektivitet och förändringar i amygdala.

Intresset för att modellera och analysera hela systemet av hjärnans beståndsdelar och deras relationer har följaktligen lett till införandet av den s.k. connectomics, dvs. studiet av connectom som kallas för uppsättningen av beståndsdelar och interaktioner. Connectomik bygger på modern teknik för undersökning av hjärnan som kan ge en slags bild av patienternas hjärnförbindelser . Connectomen kan analyseras med hjälp av olika zoomar, t.ex. genom att fokusera på enskilda komponenter, dvs. neuroner och axoner, eller genom att gruppera dem i regioner. Vanligtvis definieras analysen av enskilda komponenter som anatomisk konnektivitet, medan analysen av regioner kallas funktionell konnektivitet eftersom regioner i allmänhet utför olika funktioner.

En av de viktigaste källorna för att få fram information om connectome är magnetisk resonanstomografi (MRI) . Ett typiskt MRI-experiment producerar en uppsättning bilder som ger både anatomisk och funktionell information. Den första bilden utgörs av axonala fibrer mellan kortikala regioner, den andra ger information om den funktionella konnektiviteten, dvs. aktiveringen av regionerna av intresse (ROI). En sådan analys utförs ofta med hjälp av diffusionstensoravbildning (DTI), som är en specialiserad version av diffusionsviktad magnetisk resonanstomografi (DWI eller DW-MRI), och DTI har använts i stor utsträckning för att kartlägga tractografi av vit substans i hjärnan genom att analysera spridningsmönster av molekyler genom buntar av neurala axoner. De anatomiska konnektivitetsstrukturerna härleds i första hand genom att tillämpa algoritmer för traktografi på DTI-data. Uppgifter om funktionell konnektivitet härleds från funktionell magnetisk resonanstomografi (fMRI). FMRI-bilderna visar aktiva regioner i hjärnan vid en viss tidpunkt, baserat på syreförbrukningsnivån i blodet. De erhållna nätverken kallas funktionella nätverk. Den kombinerade användningen av dessa två tekniker används för att bestämma strukturen hos den mänskliga hjärnans connectome enligt fig. 1.

Byggandet av ett representativt nätverk från experimentella data: exempel på ett arbetsflöde. Diffusions- eller funktionella MRT-bilder förvärvas för en försöksperson i enlighet med den studie som ska genomföras. MR-bilderna används för att utföra parcellering av hela hjärnan genom att välja en lämplig metod. Med utgångspunkt i den parcellerade hela hjärnan utförs beräkningen av kopplingar och en viktad adjacensmatris konstrueras. Därefter binäriseras vikterna i adjacensmatrisen. Slutligen erhålls det resulterande hjärnnätverket

När det har erhållits måste connectomdata integreras i en lämplig modell. En av de mest använda representationerna av sådana data ges av grafteorin, vars modeller har använts av olika metoder för att extrahera kliniskt relevant information . Grafteorin gör det möjligt att modellera sådana data i en enda nätverksmodell och sedan sammanfatta alla egenskaper i ett fåtal mått, vilket ger en förståelse för organisationen av hela nätverket och enskilda nätverkselement.

Som skiljer sig från andra typer av nätverk är modellering av connectomer med hjälp av grafer ett öppet forskningsområde, eftersom det finns många möjligheter att definiera noder och kanter, vilket motsvarar olika skalor av vyer. Noderna kan till exempel representera neuronerna och kanterna deras axoner. Här fokuserar vi på representationen av region av intresse (ROI) som noder och representationen av funktionella eller anatomiska kopplingar som kanter. Det finns tre huvudkategorier av forskning som tillämpas på sådana nätverk: (I) förbättring av rekonstruktionen av grafer med utgångspunkt i MRT-bilder, ii) identifiering av nätverkens struktur (dvs. vilken är den teoretiska modell som ligger till grund för hjärnans nätverksorganisation), iii) identifiering av relevanta moduler som kan användas för att förstå hjärnans funktioner och deras förändringar vid sjukdom (t.ex. för tidig upptäckt av sjukdomar). Det första och det tredje problemet är strikt beroende av definitionen av en ram för jämförelse av grafer.

Med tanke på till exempel det första problemet bör det noteras att varje MRI-experiment producerar en serie bilder (antingen från intra-subjekt eller inter-subjekt) som måste anpassas till en rumslig domän. När man använder både funktionella och strukturella bilder är koregistrering en process där funktionella och strukturella bilder anpassas för att kartlägga funktionell information i anatomiska utrymmen. På så sätt kommer varje region att motsvara en nod i ett nätverk med hjälp av en atlas för att definiera anatomiskt meningsfulla regioner.

En sådan metod kan dock leda till betydande felaktigheter vid onormal anatomi (t.ex. vid förekomst av sjukdomar) och tidig hjärnutveckling (t.ex. i barnets hjärna). För att lösa detta problem har det nyligen föreslagits att man ska använda atlasfri parcellering och att konstruera och jämföra individuella connectomer endast i nätverksutrymmet . I författarna utförs den atlasfria parcelleringen som den finaste parcellering som fortfarande kopplar samman hela hjärnan och som inte lämnar några noder isolerade. Därefter grupperar de försökspersonerna i homogena grupper och NA utförs inom varje grupp. Summanätverket erhålls och kartläggs till anatomin hos en ”referenshjärna”.

Detta arbete visar att det är möjligt att använda NA i det atlasfria parcelleringsarbetsflödet och ställer forskarsamhället inför utmaningen att systematiskt utforska prestandan hos olika NA-algoritmer, eftersom olika NA-strategier tillämpas i stor utsträckning i molekylärbiologiska analyser, men de har ännu inte undersökts i samband med MRI-connectomics.

Teknikerna för anpassning av biologiska nätverk kan delas in i två kategorier: (i) den lokala nätverksanpassningen söker relativt små liknande delnätverk som sannolikt representerar bevarade funktionella strukturer, (ii) den globala nätverksanpassningen letar efter den bästa överlagringen av hela de ingående nätverken. Dessa tillvägagångssätt kan dock inte lätt tillämpas på connectome-anpassningsproblemet. Orsaken är relaterad till den strategi som ligger till grund för anpassningsmetoden. Till exempel tar de lokala nätverksjusterarna, som ofta används för att skapa en justering av proteininteraktionsnätverk (PIN), som indata två nätverk och en lista över fröknutar som används för att bygga upp den initiala justeringsgrafen (se fullständig information om hur justeringsgrafen byggs upp). Dessa inledande noder väljs ut på grundval av biologiska överväganden, t.ex. homologirelationer mellan noder i PIN-nätverk. Eftersom noderna i hjärnnätverken representerar ROIs kan homologiinformationen inte erhållas när det gäller connectomnätverk och då kan den lokala anpassningen inte tillämpas.

I den här artikeln valde vi ut sex existerande, moderna globala anpassningsalgoritmer och testade dessa anpassningsalgoritmer på hjärnnätverk som härstammar från diffusions-MRI. De algoritmer som testas här är MAGNA++ , NETAL , GHOST , GEDEVO , WAVE , Natalie2.0 . Algoritmerna används för att bygga upp anpassningar mellan hjärnnätverken som härrör från diffusions-MRI. Efter att anpassningarna hade byggts jämförde vi dessa algoritmers prestanda och utvärderade deras robusthet.

Hjärnparcellering

Ett viktigt steg i analysen och den makroskopiska kartläggningen av hjärnnätverk är uppdelningen av hjärnan i storskaliga regioner, även känd som ”parcelleringsprocessen”. Hjärnans parcellering består av att dela in hjärnan i en uppsättning makroskopiska, homogena och icke överlappande regioner med avseende på information som tillhandahålls, i allmänhet, av tekniker baserade på magnetisk resonanstomografi (MRT) . MRI har framför allt gjort det möjligt att få information om anatomisk konnektivitet, funktionell konnektivitet eller uppgiftsrelaterad aktivering. Olika bevis visar att hjärnans indelning i homogena regioner är långt ifrån definierad, liksom definitionen av kanterna och deras placering. I diagrammet för en parcellationsbaserad connectom motsvarar noderna i diagrammet en hjärnregion och kanterna motsvarar strukturella eller funktionella förbindelser mellan dessa regioner. Trots sin relativa enkelhet innebär tillämpningen av grafteori på studiet av connectomer vissa särskilda utmaningar i samband med en meningsfull definition av noder och kanter. En idealisk modell bör representera de verkliga delsystemen (som noder) och de verkliga relationerna (som kanter). Det finns dock inga tydliga bevis för den optimala definitionen av både noder och kanter, vilket undersökts ingående i , och det finns inga tydliga bevis för den optimala definitionen av både noder och kanter. En idealisk noddefinition bör till exempel gruppera en uppsättning neuroner för att maximera den funktionella homogeniteten inom och maximera den funktionella heterogeniteten mellan olika noder. Dessutom bör den ta hänsyn till det rumsliga (och förhoppningsvis tidsmässiga) förhållandet mellan noderna. Förutom definitionen är även representationen av kanterna för närvarande en öppen utmaning, och denna uppgift är relaterad till typen av uppmätt konnektivitet och den metod som används för att kvantifiera den. Som nämnts ovan kan hjärnans konnektivitet hänvisa till olika aspekter av hjärnans organisation, inklusive i) anatomisk konnektivitet som består av axonala fibrer som förbinder kortikala och subkortikala regioner och som härleds från diffusionsavbildning (se fig. 2 (1)), och ii) funktionell konnektivitet definierad som de observerade statistiska korrelationerna av BOLD-signalen (Blood oxygenation level dependent) mellan hjärnregioner.

Definition av 1) kanter och 2) noder med hjälp av en atlasfri slumpmässig parcellering och med hjälp av diffusionsmagnetisk resonansundersökning (MRI) och traktografi. I den första rutan redovisas rekonstruktionen av kanter, medan i den andra rutan visas två typer av parcelliseringar av hela hjärnan hos nyfödda, 6 månader gamla försökspersoner och vuxna. Den första kortikala parcelleringen utförs genom att antalet noder med lika stort område sätts till 95. Den andra kortikala parcelleringen utförs genom att antalet noder med lika stort område sätts till 1000. I den sistnämnda är det möjligt att notera oordnade regioner som är markerade i grönt

Det vill säga att valet av parcelleringsschema har en betydande inverkan på den efterföljande analysen. Det finns för närvarande tre parcelleringsbaserade connectommetoder:

1. Parcellering av hjärnan med hjälp av fördefinierade anatomiska mallar. Detta tillvägagångssätt består av registrering av de strukturella bilderna från MRT till en anatomisk atlas baserad på Brodmann-områdena . På detta sätt delas hela hjärnan in i märkta områden enligt de olika märkningsområdena i mallarna;

2. Parcellering av hjärnan med hjälp av slumpmässigt genererade mallar . För den slumpmässiga parcelleringen tillämpas olika algoritmer för att producera paket av ungefär samma storlek. Således kännetecknas de genererade mallarna av hjärnregioner av ungefär samma storlek för att undvika anatomiska bias;

3. Konnektivitetsbaserade parcelleringar som syftar till att avgränsa hjärnregioner genom att analysera likheter i strukturella eller funktionella konnektivitetsmönster. Baserat på uppfattningen att regioner med en liknande konnektivitetsprofil är involverade i samma analoga funktionella roller, delar den konnektivitetsbaserade parcelleringen upp små fröregioner i en största samling av funktionellt homogena hjärnregioner genom att klustra fröer med liknande konnektivitetsprofiler.

Hur som helst har varje metod vissa fallgropar. Till exempel väcker registreringen av den studerade personens hjärna till en generisk hjärna med definierade Brodmann-områden frågan om kartläggningens noggrannhet. I de flesta fall stämmer faktiskt inte gränserna för Brodmann-områdena, som ursprungligen definierades med hjälp av cytoarkitektoniska skillnader mellan hjärnregioner, överens med den analyserade kortikala ytan.

Detta tillvägagångssätt begränsas av variabiliteten mellan olika försökspersoner och kan vara särskilt problematiskt i samband med hjärnans mognad. Dessutom har det visats att parcellering av hjärnan med fördefinierade anatomiska mallar kan påverka den efterföljande analysen negativt genom att införa uppenbara bias . I den här artikeln fokuserar vi på den slumpmässiga, atlasfria definitionen av noder i enskilda försökspersoner (se figur 2 (2)), vilket kan möjliggöra en helt nätverksdriven studie av hjärnan och för att jämföra hjärnor från olika försökspersoner och, potentiellt, arter .

Globala nätverksanpassningsalgoritmer

Identifieringen av en noggrann nodmappning mellan atlasfria nätverk kan ge viktiga detaljer om jämförelsen mellan hjärnor eller strukturen hos grupper av försökspersoner, t.ex. friska jämfört med sjuka försökspersoner. Många olika nätverksanpassningsmetoder har föreslagits inom biologiska områden.

Formellt definieras en graf G som G={V,E}, där V är en ändlig uppsättning noder och E är en ändlig uppsättning kanter. Låt G 1={V 1,E 1} och G 2={V 2,E 2} vara två grafer, där V 1,2 är uppsättningar av noder och E 1,2 är uppsättningar av kanter, en grafjustering är den mappning mellan noderna i ingångsnätverken som maximerar likheten mellan mappade enheter. Ur teoretisk synvinkel består problemet med grafanpassning av att hitta en anpassningsfunktion (eller en mappning) f:V 1→V 2 som maximerar en kostnadsfunktion Q. Likheten mellan graferna definieras av en kostnadsfunktion, Q(G 1,G 2,f), även känd som kvaliteten på anpassningen.

Låt f vara en anpassning mellan två grafer G 1 och G 2. Givet en nod u från G 1 är f(u) den uppsättning noder från G 2 som enligt f anpassas till u. Q uttrycker likheten mellan två ingående grafer med avseende på en specifik anpassning f, och formuleringen av Q påverkar starkt kartläggningsstrategin.

Det finns olika formuleringar av Q som kan delas in i följande klasser:

Topologisk likhet: Graferna anpassas genom att endast ta hänsyn till kanttopologin, så att den perfekta anpassningen uppnås när ingångsgraferna är isomorfa.

Oftast definieras kostnadsfunktionen som antalet kanter som bevaras av f i förhållande till det totala antalet kanter i källnätverket (G 1), vilket också kallas för kantkorrekthet (EC) . EC tar därför inte hänsyn till målnätet (G 2).

Ett annat typiskt mått är den inducerade bevarade strukturen, ICS . Låt D vara antalet kanter i ett delnätverk av G 2 inducerat på noderna i G 2 som är anpassade till noderna i G 1. ICS för f är förhållandet mellan antalet kanter som bevaras av f och D.

där D är |E(G 2)|.

Hur som helst misslyckas ICS med att bestraffa felplacerade kanter i det mindre nätverket eftersom den tar hänsyn till målnätverket.

Slutligt tar Symmetric Substructure Score, S 3, hänsyn till de unika kanterna i den sammansatta grafen som skapas genom att två nätverk överlappar varandra.

S 3 har visat sig vara överlägsen befintliga mått eftersom det straffar både anpassningar från glesa grafregioner till täta grafregioner och anpassningar från täta grafregioner till glesa grafregioner.

Likhet mellan noder: Denna funktion tar hänsyn till likheten mellan kartlagda noder. Noderna i de anpassade graferna kan vara mer eller mindre lika varandra. Således bör anpassningen anpassa varje nod i den ena grafen till den mest likartade noden i den andra grafen givet en nodlikhetsfunktion, s(v 1,v 2)→R, v 1∈V 1, v 2∈V 2. Det övergripande målet är att maximera summan av poängen med hänsyn till justerade noder.

Hybridansatser: Vissa nyare formuleringar av Q tar hänsyn till båda tillvägagångssätten genom linjär kombination.

Nätverksanpassningsproblemet kan formuleras på olika sätt. I allmänhet kan nätverksanpassningen klassificeras som lokal anpassning eller global anpassning.

Den lokala anpassningen syftar till att hitta flera och orelaterade områden med isomorfism, dvs. samma grafstruktur, mellan de ingående nätverken, där varje område innebär en avbildning oberoende av andra områden. Strategin består av en mappning eller en uppsättning av mappningar mellan delmängder av noder så att deras likhet är maximal över alla möjliga delmängder. Dessa undernätverk motsvarar bevarade interaktionsmönster som kan representera ett bevarat motiv eller aktivitetsmönster (en sammanfattning finns i ). Den globala anpassningen syftar till att hitta en kartläggning som bör täcka alla noder i de ingående nätverken, genom att varje nod i ett nätverk associeras med en nod i de andra nätverken eller genom att noden markeras som en lucka när det inte finns någon möjlig matchning. Denna strategi tar inte hänsyn till små områden med likheter, dvs. bevarade motiv, utan försöker hitta en konsekvent mappning mellan hela uppsättningen noder i nätverken.

I detta arbete valdes sex globala anpassningsalgoritmer för att bygga den globala anpassningen av hjärnnätverk. Vi ger nedan en kort konceptuell beskrivning.

En populär befintlig metod för global anpassning är MAGNA . MAGNA är en global nätverksanpassare som simulerar en population av anpassningar som utvecklas över tiden genom att tillämpa en genetisk algoritm och en funktion för crossover av två anpassningar till en överlägsen anpassning. Eftersom den genetiska algoritmen simulerar en evolutionär process som styrs av principen ”survival of the fittest” är det endast de anpassningar som överlever, dvs. de som bevarar flest kanter. MAGNA går alltså vidare till nästa generation tills noggrannheten i anpassningen inte kan optimeras ytterligare. Nyligen utvecklades en utvidgning av MAGNA-algoritmen kallad MAGNA++.

Den andra anpassaren är NETAL , en algoritm för global anpassning som i stor utsträckning används för protein-proteininteraktionsnätverk. NETAL bygger upp den bästa globala nätverksanpassningen genom att tillämpa en greedy-metod, baserad på matrisen för anpassningspoäng, som härleds från både biologisk och topologisk information om ingångsnätverken.

Den tredje algoritmen, GHOST , är en global parvis nätverksanpassare som använder en ny spektral signatur baserad på det lokala grannskapets topologi för att mäta topologisk likhet mellan delnätverken. Idén bakom GHOST består av kombinationen av den nya nya spektrala signaturen med seed-and-extend-förfarandet för att bygga upp anpassningen.

Den fjärde globala anpassaren är GEDEVO , ett nytt verktyg för effektiv grafanpassning.

Det som ligger till grund för GEDEVO-metoden är Graph Edit Distance-modellen (GED), där en graf överförs till en annan med ett minimalt antal infogningar och borttagningar av kanter. GEDEVO använder således GED som optimeringsmodell för att hitta de bästa anpassningarna.

Den femte algoritmen är WAVE, en allmän och ny anpassningsstrategi vars syfte är att optimera både nod- och kantbevarande när en anpassning konstrueras. WAVE används ovanpå en etablerad nodkostnadsfunktion och leder till en ny överlägsen metod för global nätverksanpassning, genom att gynna bevarade kanter mellan noder med liknande nodkostnadsfunktion framför noder med olikartad nodkostnadsfunktion.

Den sista algoritmen är Natalie2.0 , en metod för nätverksanpassning som betraktar nätverksanpassningsproblemet som en generalisering av ett kvadratiskt uppdragsproblem och som löser det med hjälp av tekniker för helhetsbaserad linjär programmering.