KLINISK FARMACOLOGI
Aktionsmekanism
Isradipin är en dihydropyridin-kalciumkanalblockerare. Det binder till kalciumkanaler med hög affinitet och specificitet och hämmar kalciumflödet i hjärt- och glattmuskulatur. De effekter som observerats i mekanistiska experiment in vitro och som studerats hos intakta djur och människa är förenliga med denna verkningsmekanism och är typiska för klassen.
Med undantag för den diuretiska aktiviteten, vars mekanism inte är klart förstådd, kan de farmakodynamiska effekterna av isradipin som observerats hos hela djur också förklaras av kalciumkanalblockerande aktivitet, framför allt dilaterande effekter i arterioler som minskar den systemiska resistensen och sänker blodtrycket, med en liten ökning av hjärtfrekvensen i vila. Även om isradipin i likhet med andra dihydropyridin-kalciumkanalblockerare har negativa inotropa effekter in vitro, har studier utförda på intakta sövda djur visat att den vasodilaterande effekten uppträder vid doser som är lägre än de som påverkar kontraktiliteten. Hos patienter med normal ventrikelfunktion leder isradipins efterlastreducerande egenskaper till en viss ökning av hjärtminutvolymen.
Effekter hos patienter med nedsatt ventrikelfunktion har inte studerats till fullo.
Kliniska effekter
Dosrelaterade sänkningar av blodtrycket vid ryggläge och stående blodtryck uppnås inom 2-3 timmar efter orala engångsdoser av 2.5 mg, 5 mg, 10 mg och 20 mg DynaCirc® (isradipin), med en verkningstid (minst 50 % av toppresponsen) på mer än 12 timmar efter administrering av den högsta dosen.
DynaCirc® (isradipin) har i kontrollerade, dubbelblinda kliniska prövningar visats vara ett effektivt antihypertensivt medel när det används som monoterapi eller när det läggs till terapi med diuretika av tiazidtyp. Vid kronisk administrering har delade doser (b.i.d.) i intervallet 5-20 mg dagligen visat sig vara effektiva, med ett svar vid tröskelvärdet (före nästa dos) på över 50 % av den högsta blodtryckseffekten. Svaret är dosrelaterat mellan 5-10 mg dagligen. DynaCirc® (isradipin) är lika effektivt när det gäller att sänka blodtrycket i liggande, sittande och stående ställning.
Vid kronisk administrering var ökningen av vilopulsfrekvensen i genomsnitt cirka 3-5 slag/min. Dessa ökningar var inte dosrelaterade.
Hemodynamik
På människa återspeglas perifer vasodilatation som produceras av DynaCirc® (isradipin) av minskad systemisk kärlresistens och ökad hjärtminutvolym. Hemodynamiska studier utförda på patienter med normal vänsterkammarfunktion gav, efter intravenös administrering av isradipin, ökningar av hjärtindex, slagvolymindex, koronarsinusblodflöde, hjärtfrekvens och topppositivt vänsterkammarens dP/dt. Det systemiska, koronära och pulmonella kärlmotståndet minskade. Dessa studier genomfördes med doser av isradipin som gav kliniskt signifikanta minskningar av blodtrycket. De kliniska konsekvenserna av dessa hemodynamiska effekter, om några, har inte utvärderats.
Effekter på hjärtfrekvensen är varierande, beroende på administreringshastighet och förekomst av underliggande hjärttillstånd. Även om ökningar av både peak positive dP/dt och LV ejektionsfraktion ses när intravenöst isradipin ges, är det omöjligt att dra slutsatsen att dessa representerar en positiv inotropisk effekt på grund av samtidiga förändringar i preload och afterload. Hos patienter med kranskärlssjukdom som genomgick atrial pacing under hjärtkateterisering minskade intravenöst isradipin avvikelser i den systoliska prestandan. Hos patienter med måttlig vänsterkammardysfunktion resulterade oralt och intravenöst isradipin i doser som sänker blodtrycket med 12-30 % i en förbättring av hjärtindex utan ökning av hjärtfrekvensen och utan förändring eller minskning av det pulmonella kapillära kiltrycket. Kombinationen av isradipin och propranolol påverkade inte signifikant vänsterkammarens dP/dt max. De kliniska konsekvenserna av dessa effekter har inte utvärderats.
Elektrofysiologiska effekter
I allmänhet sågs inga skadliga effekter på hjärtats konduktionssystem vid användning av DynaCirc® (isradipin).
Elektrofysiologiska studier utfördes på patienter med normal sinus- och atrioventrikulär nodfunktion. Intravenöst isradipin i doser som minskar det systoliska blodtrycket påverkade inte PR-, QRS-, AH*- eller HV*-intervallet.
Ingen förändring sågs i Wenckebach-cykelns längd, förmaks- och ventrikulära refraktärperioder. En lätt förlängning av QTC-intervallet med 3 % sågs i en studie. Effekter på sinusnodens återhämtningstid (CSNRT) var lindriga eller sågs inte.
I patienter med sjukt sinussyndrom, vid doser som signifikant sänkte blodtrycket, resulterade intravenöst isradipin inte i någon deprimerande effekt på sinus- och atrioventrikulära nodens funktion.
Farmakokinetik och metabolism
Isradipin absorberas till 90-95 % och är föremål för en omfattande förstapassmetabolism, vilket resulterar i en biotillgänglighet på cirka 15-24 %. Isradipin är detekterbart i plasma inom 20 minuter efter administrering av orala engångsdoser på 2,5-20 mg, och toppkoncentrationer på cirka 1 ng/ml/mg doserat uppträder cirka 1,5 timmar efter administrering av läkemedlet. Administrering av DynaCirc® (isradipin) med mat ökar signifikant tiden till toppkoncentration med cirka en timme, men har ingen effekt på läkemedlets totala biotillgänglighet (area under kurvan). Isradipin är till 95 % bundet till plasmaproteiner. Både topp plasmakoncentrationen och AUC uppvisar ett linjärt samband med dosen över dosintervallet 0-20 mg. Elimineringen av isradipin är bifasisk med en tidig halveringstid på 1½-2 timmar och en terminal halveringstid på cirka 8 timmar. Den totala kroppsclearance av isradipin är 1,4 L/min och den skenbara distributionsvolymen är 3 L/kg. Isradipin metaboliseras fullständigt före utsöndring och inget oförändrat läkemedel påvisas i urinen. Sex metaboliter har karakteriserats i blod och urin, där pyridinderivatets monosyror och en cyklisk laktonprodukt står för > 75 % av det identifierade materialet. Ungefär 60-65 % av en administrerad dos utsöndras i urinen och 25-30 % i avföringen. Lätt nedsatt njurfunktion (kreatininclearance 30-80 ml/min) ökar biotillgängligheten (AUC) av isradipin med 45 %. Progressiv försämring vänder denna trend, och patienter med allvarlig njurinsufficiens (kreatininclearance < 10 ml/min) som har stått på hemodialys visar en 20-50 % lägre AUC än friska frivilliga. Ingen farmakokinetisk information finns tillgänglig om läkemedelsbehandling under hemodialys. Hos äldre patienter ökar Cmax och AUC med 13 % respektive 40 %; hos patienter med nedsatt leverfunktion ökar Cmax och AUC med 32 % respektive 52 % (se DOSERING OCH ADMINISTRATION).