Vid behandling av narkolepsi måste kliniker utbilda patienterna om betydelsen av symtom på EDS och vara vaksamma när det gäller att göra läkemedelsjusteringar och upptäcka tecken på depression.

Överdriven sömnighet under dagen (EDS) är en term som används för att beskriva en accentuerad önskan om att sova eller förekomsten av sömnepisoder som stör de vakna aktiviteterna. Personer som drabbas av betydande EDS upplever dessa symtom dagligen och kroniskt. Det utgör en allvarlig risk för individen och medför betydande konsekvenser för samhället i form av minskad arbetseffektivitet, störningar i familjens och det sociala samspelet samt betydande risker för motorfordons- och/eller arbetsolyckor. Patienter som upplever symtom på EDS måste utvärderas för att fastställa en diagnos och genomföra effektiv terapi för att minimera de negativa effekterna av denna potentiellt invalidiserande upplevelse. Bland de tillstånd som måste övervägas som en potentiell orsak till EDS utgör narkolepsi en primär sömnstörning som bör erkännas av sjukvårdspersonal.

Symtom associerade med narkolepsi
Den klassiska presentationen av narkolepsi består av EDS, kataplexi, hypnagogiska hallucinationer och sömnparalys. Denna konstellation av symtom är känd som den narkoleptiska tetraden. Prevalensen av narkolepsi i USA uppskattas till 0,05 %. Båda könen drabbas i lika hög grad. Symtomen börjar oftast under tonåren. EDS är vanligtvis det första symtomet som uppträder och kan i vissa fall föregå manifestationer av andra symtom med flera år. Dessutom är EDS inte alltid det första symtomet. Kataplexi kan föregå EDS i en liten andel av fallen. Trots den skenbara variationen i presentationen av narkolepsi upplever den stora majoriteten av patienterna att symtomen börjar före 30 års ålder.1

Kataplexi är ett karakteristiskt och unikt inslag i narkolepsi. Episoder av kataplexi innebär plötslig förlust av muskeltonus, som kan påverka hela den frivilliga muskulaturen eller vara lokaliserad till en grupp av skelettmuskler. Patienterna kan uppleva en tillfällig svaghet som varar några sekunder till några minuter, med huvudet som faller framåt, ansiktet som hänger ihop, sluddrigt tal eller knäböjningar i knäna. Svåra episoder av kataplexi kan leda till att den drabbade individen kollapsar. Anfallen utlöses vanligen av skratt, men andra känslor som ilska, stress, trötthet eller tunga måltider kan identifieras som utlösande faktorer. Patienterna kan uppleva episoder som kan pågå i upp till en timme; dessa beskrivs som status cataplecticus. Under episoderna är medvetandet klart och patienterna kan tydligt minnas händelserna. Även om andningen och den okulomotoriska muskelaktiviteten inte påverkas kan patienterna vara oförmögna att kommunicera under episoderna. Frekvensen av dessa episoder varierar (vissa patienter upplever flera episoder per dag och andra rapporterar om enstaka tillfällen under året).

Alla patienter med narkolepsi rapporterar EDS. Under vissa omständigheter kan patienten göra en ansträngning för att hålla sig vaken; en sådan ansträngning kan dock vara endast delvis framgångsrik, vilket resulterar i fluktuationer i vakenhetsnivån. Dessa situationer resulterar i förekomsten av automatiska beteenden, som består av perioder av halvt ändamålsenlig aktivitet utan tydlig minnesbild av vad som faktiskt hände. I detta sammanhang är det relevant att erkänna att patienter med narkolepsi i viss utsträckning klagar över minnesproblem. Dessa klagomål kan vara relaterade till svårighetsgraden av EDS.

Hypnagogiska hallucinationer (HH) är livliga perceptuella upplevelser som inträffar under övergången från vakenhet till sömn (upplevelser som rapporteras under övergången från sömn till vakenhet kallas hypnopompiska hallucinationer). Sömnparalys (SP) består av en generaliserad temporal förlust av muskeltonus som kan uppstå mellan övergången från vaken till sömn eller från sömn till vaken. Den upplevs vanligen som en oförmåga att röra sig eller tala samtidigt som man är helt medveten om omgivningen.

Nattliga sömnstörningar har också identifierats som ett relevant symtom vid narkolepsi. Faktum är att det har föreslagits att detta symptom utgör det femte viktigaste kliniska fyndet av tillståndet. Klustret av alla symtom som beskrivits hittills har identifierats som den narkoleptiska pentaden.

REM-sömn är avgörande för förståelsen av narkolepsi
De flesta av de kliniska dragen av narkolepsi representerar olämpliga intrång av REM-sömn i sömn/vakencykeln, t.ex. atoni av REM-sömn, som när den tränger in i vakenheten resulterar i episoder av kataplexi. Vid sömnparalys upplevs REM-sömnens motoriska hämning vid övergången från vakenhet till sömn eller från sömn till vakenhet. Hypnagogiska (eller hypnopompiska) hallucinationer representerar också intrång av oneirisk aktivitet i samma övergångar som de som beskrivs för sömnparalys. Det ihållande intrånget av REM-sömn i sömn/vaken-cykeln har möjliggjort en operativ definition av de sömnlaboratoriekriterier som är nödvändiga för att ställa diagnosen narkolepsi.

Information från sömnlaboratorieutvärderingen
Sömnlaboratorieutvärderingen bör bestå av en polysomnografi över natten följt av ett Multiple Sleep Latency Test (MSLT). Laboratoriebedömningen möjliggör en objektiv karakterisering av sömnen och hjälper till att eliminera andra sömnpatologier som potentiella orsaker till patientens kliniska presentation. Om den nattliga polysomnografin visar allvarlig obstruktiv sömnapné bör detta tillstånd behandlas först, eftersom en normalisering av ventilationen under sömnen kan leda till att EDS löses upp och polysomnografiska tecken på narkolepsi elimineras. Dessutom har REM-beteendestörningar rapporterats hos så många som 10 % av patienterna med narkolepsi. Periodiska lemrörelser under sömnen dokumenteras med viss frekvens under sömnlaboratoriebedömningen.

De polysomnografiska kriterierna för diagnosen narkolepsi består av bekräftelse av EDS på MSLT och multipla REM-perioder i sömnen (SOREMP). En SOREMP definieras genom initiering av REM-sömn inom 15 minuter efter sömnstart. Dessa kriterier har visat sig vara tillförlitliga diagnostiska verktyg (även när omvärderingen görs flera år efter att den första diagnosen fastställts2 eller när SOREMPs kvantifieras under upprepade nattliga sömntillfällen).3

De minimikriterier som är nödvändiga för att ställa diagnosen narkolepsi kräver en bekräftelse av symtom på EDS och kataplexi. I detta fall kan behovet av polysomnografisk bedömning diskuteras, även om det fortfarande är önskvärt när man överväger diagnosens konsekvenser. Baserat på uppgifter från olika kliniska forskningsrapporter är det känt att kataplexi förekommer hos 64 % till 100 % av de patienter som fått diagnosen.4 HH har rapporterats förekomma hos 28 % till 82 % av fallen med diagnosen narkolepsi. När det gäller SP varierar den rapporterade frekvensen mellan 27 % och 80 %. Den fullständiga narkoleptiska tetraden har rapporterats i 11-48 % av fallen. Dessa siffror visar att endast en bråkdel av patienterna med den kliniska diagnosen narkolepsi uppvisar de ”klassiska” dragen av tillståndet. Dessutom är det möjligt att träffa på patienter med EDS och polysomnografiska tecken på narkolepsi men utan kliniska tecken på kataplexi, HH eller SP. De utgör det som kallas det narkoleptiska spektrumet. Som grupp är dessa patienter mindre symtomatiska än patienter som drabbas av den narkoleptiska tetraden. I detta sammanhang tycks kataplexi vara en avgörande faktor för tillståndets svårighetsgrad. När man jämför patienter som diagnostiserats med narkolepsi har de med kataplexi en mer störd nattsömn, rapporterar en högre frekvens av dagliga tupplurar och erkänner en högre frekvens av olyckor på grund av EDS.5

Är narkolepsi ett familjärt tillstånd?
Mindre än 5 % av de patienter som diagnostiserats med narkolepsi har en familjehistoria av sjukdomen. De flesta fall förekommer som sporadiska manifestationer, och en autoimmun reaktion har spekulerats men inte bekräftats. I detta sammanhang har ett högt samband mellan narkolepsi och det humana leukocytantigenet (HLA) DQB1*0602 varit av intresse. Man bör dock vara försiktig med att förlita sig på HLA-typning i diagnostiska syften, särskilt med tanke på att HLA-DQB1*0602-positiva individer (som inte är påverkade av narkolepsi) finns i befolkningen med en basfrekvens som varierar mellan 12 och 38 %. Dessutom har vissa patienter med narkolepsi (och kataplexi) testats negativt för HLA-DQB1*0602.

Nya upptäckter inom narkolepsiforskningen
Den nyligen gjorda upptäckten av det orexinerga/hypokretinerga systemet har väsentligt vidgat vår förståelse av sömn/vaken-mekanismer. Hypokretiner (även kända som orexiner) är hypotalamiska peptider som produceras av celler lokaliserade i en region i den laterala hypotalamus som projicerar till regioner som är involverade i matning, sömn och autonoma funktioner.6 Forskning har dokumenterat hypokretinbrist i cerebrospinalvätskan (CSF) hos patienter med narkolepsi och HLA-DQB1*0602-positivitet. Vidare har postmortala studier på människor dokumenterat hypokretinbrist i den narkoleptiska hjärnan.7 De tillgängliga uppgifterna tyder på att analysen av hypokretin-1-nivåer i CSF sannolikt kommer att utgöra ett framtida diagnostiskt verktyg för patienter som misstänks ha en narkolepsidiagnos8; det krävs dock ytterligare forskning på detta område för att fullt ut fastställa sensitiviteten och specificiteten hos detta potentiellt användbara diagnostiska verktyg.

Behandling av narkolepsi
Bearbetning av narkolepsi måste genomföras inom ramen för goda sömnhygieniska rutiner. Ett regelbundet sömnschema är avgörande för att bevara sömn/vakencykeln. Klinisk övertalning har förespråkat genomförandet av korta tupplurar, 10 till 20 minuter långa, som ett sätt att förbättra vakenheten hos patienter med narkolepsi. Forskningen som utvärderar effekterna av tupplurar i denna population har varit knapphändig, och resultaten från en studie ifrågasätter den länge rådande uppfattningen att korta tupplurar är unikt fördelaktiga. Faktum är att en 2 timmars tupplur var mer fördelaktig jämfört med en 15 minuters tupplur i denna specifika studie.9 Tyvärr visade det sig att fördelarna med den längre tuppluren gick förlorade 3 timmar senare och därmed bekräftades den övergående fördelen med tupplurar på dagen.

Farmakologiska interventioner bör inriktas på patientens symtom. När det gäller EDS utgör användningen av vakenhetsfrämjande läkemedel en kritisk intervention för att förbättra patientens livskvalitet. Amfetamin och metylfenidat har använts i många år med viss framgång. Modafinil skiljer sig strukturellt från traditionella stimulantia för centrala nervsystemet (CNS), har färre kardiovaskulära biverkningar (jämfört med traditionella CNS-stimulantia) och har tolererats väl vid långvarig användning.10 Levern metaboliserar modafinil genom verkan av P450-enzymer, som förvandlar lipofila läkemedel till vattenlösliga föreningar. Specifikt är modafinil en induktor av 3A4-enzymsystemet och kan påverka koncentrationen av andra läkemedel som metaboliseras av just detta enzymsystem. Till följd av denna effekt bör kvinnliga patienter som förskrivs modafinil inte förlita sig enbart på användningen av steroida preventivmedel eftersom koncentrationerna av dessa produkter kan minska på grund av den möjliga induktionen av 3A4-enzymsystemet.

Kataplexi (och de andra hjälpsymtomen vid narkolepsi) har traditionellt sett behandlats med hjälp av tricykliska läkemedel. Medel som imipramin och protriptylin har använts med viss framgång. Tillgången till nyare antidepressiva medel, inklusive serotoninåterupptagshämmare och dubbelverkande medel, har utökat repertoaren av tillgängliga läkemedel för behandling av dessa symtom. När gammahydroxybutyrat (GHB) nyligen introducerades på den amerikanska marknaden med den specifika terapeutiska indikationen kataplexi, är detta läkemedel för första gången tillgängligt på denna marknad. Läkemedlet har funnits tillgängligt i andra länder i många år, men det har funnits farhågor om fritidsanvändning/missbruk av GHB. GHB har djupgående hypnotiska effekter och minskar frekvensen av episoder av kataplexi, vilket gör det till en önskvärd intervention för de svåraste fallen av narkolepsi. Läkemedlet ges som en flytande formulering och tas vid sänggåendet omedelbart när man går till sängs på grund av dess snabba absorptionshastighet; på grund av dess korta halveringstid är det dock nödvändigt med en andra dos 2,5 till 4 timmar senare. Studier som utvärderat preparatets effekt har fastställt att doser på 3 till 9 g/natt (som tas i jämnt fördelade doser) gav betydande klinisk förbättring hos narkoleptiska patienter.11

Effektiv behandling av narkolepsi kräver att patienten förstår tillståndets kroniska natur och gynnas av stöd från familj och vänner. Klinikern måste vara vaksam på det potentiella behovet av att göra läkemedelsjusteringar och upptäcka symtom eller tecken på depression, eftersom patienterna kan utveckla komorbiditet med psykiatriska tillstånd. Eftersom sjukdomen sannolikt börjar i början eller mitten av tonåren bör vårdpersonalen också vara beredd att utbilda patienterna om betydelsen av symtom på EDS. Patienterna bör särskilt avrådas från att köra bil och/eller använda maskiner när de har symtom. I detta sammanhang är det också viktigt att ge patienterna råd om konsekvenserna av att ha en narkolepsidiagnos när de gör karriärval eller fattar beslut om anställning. Alkohol, fritidsdroger och icke-receptbelagda läkemedel bör undvikas. Slutligen bör patienterna uppmuntras att lära sig mer om sin sjukdom och bekanta sig med resurser som National Sleep Foundation och Narcolepsy Network.

Leon Rosenthal, MD, är läkare vid Sleep Medicine Associates of Texas i Dallas.

1. Rosenthal L, Merlotti L, Young D, et al. Subjektiva och polysomnografiska egenskaper hos patienter med diagnosen narkolepsi. Gen Hosp Psych. 1990;12:191-197.
2. Folkerts M, Rosenthal L, Roehrs T, et al. Tillförlitligheten hos de diagnostiska egenskaperna hos patienter med narkolepsi. Biol Psychiatry. 1996;40:208-214.
3. Nykamp K, Rosenthal L, Helmus T, et al. Upprepad nattlig sömnlatens hos narkoleptiker, sömniga och alerta personer. Clin Neurophysiol. 1999;110:1531-1534.
4. Gerhardstein R, Day R, Rosenthal L. Narcolepsy and other causes of excessive daytime sleepiness. Respir Care Clin N Am. 1999;5:427-446.
5. Rosenthal L, Zorick F, Merlotti L, et al. Tecken och symtom i samband med kataplexi hos patienter med narkolepsi. Biol Psychiatry. 1990;27:1057-1060.
6. Kukkonen J, Holmqvist T, Ammoun S, et al. Det orexinerga/hypokretinerga systemets funktioner. Am J Physiol Cell Physiol. 2002;283:C1567-C1591.
7. Nishino S. Hypokretin/orexinsystemet i hälsa och sjukdom. Biol Psychiatry. 2003;54:87-95.
8. Mignot E, Lammers G, Ripley B, et al. The role of cerebrospinal fluid hypocretin measurement in the diagnosis of narcolepsy and other hypersomnias. Arch Neurol. 2002;59:1553-1562.
9. Helmus T, Rosenthal L, Bishop C, et al. De alarmerande effekterna av korta och långa tupplurar hos narkoleptiker, sömnlösa och alerta individer. Sömn. 1997;20:251-257.
10. Mitler M, Harsh J, Hirshkowitz M, Guilleminault C, US Modafinil in Narcolepsy Multicenter Study Group. Långsiktig effekt och säkerhet av modafinil för behandling av överdriven sömnighet under dagen i samband med narkolepsi. Sleep Med. 2000;1:231-243.
11. US Xyrem Multicenter Study Group. En 12-månaders, öppen, multicenter förlängningsstudie av oralt administrerat natriumoxibat för behandling av narkolepsi. Sömn. 2003;1:31-35.