Matthew J. Thurtell, MBBS FRACP och John J. Brinkley, MD

23 juni 2013

Introduktion

Nystagmus förekommer ofta i oftalmologisk praxis och har en prevalens på cirka 24 per 10 000 i den allmänna befolkningen. Till skillnad från fysiologisk nystagmus, där de långsamma faserna av nystagmus minimerar den retinala bildens glidning, orsakar de långsamma faserna av patologisk nystagmus den retinala bildens glidning. Retinabildsglidning på mer än 5 grader per sekund leder till försämrad synskärpa, delvis på grund av att bilden av det intressanta objektet inte längre ligger på fovean, och illusorisk rörelse i den visuella miljön, så kallad oscillopsi. Sakkadiska intrusioner och oscillationer kan också orsaka visuella symtom, t.ex. lässvårigheter, eftersom de tar ögat från målet så att bilden av det intressanta objektet inte längre ligger på fovean.

Behandlingsmål

Behandlingsmålet är att minska de visuella symtomen (t.ex. suddig syn, oscillopsi) genom att minska hastigheten på nystagmusens långsamma faser eller genom att undertrycka de sakrakadiska oscillationer. Behandlingar som hindrar ögonen från att röra sig helt och hållet (t.ex. botulinumtoxininjektioner i de extraokulära musklerna) är inte idealiska, eftersom de orsakar oscillopsi vid huvudrörelser (på grund av förlust av den vestibulo-okulära reflexen) och diplopi (på grund av förlust av vergens ögonrörelser). Därför är behandlingar som undertrycker de onormala ögonrörelserna utan att påverka de normala ögonrörelserna att föredra. Observera att vissa typer av nystagmus (t.ex. gaze-evoked) och saccadiska intrusioner (t.ex. square-wave jerks) vanligtvis inte ger visuella symtom och därmed inte kräver specifik behandling.

Allmänna metoder för behandling

Behandlingar för nystagmus som föreslagits omfattar medicinska, optiska, kirurgiska och andra diverse behandlingar (tabell 1); få av dessa har utvärderats i prospektiva maskerade kliniska prövningar. På samma sätt har en mängd olika behandlingar för saccadiska oscillationer föreslagits; få har utvärderats i prospektiva maskerade kliniska prövningar. De flesta behandlingar syftar till att undertrycka de onormala ögonrörelserna utan att påverka normala ögonrörelser, medan andra syftar till att upphäva de visuella konsekvenserna av de onormala ögonrörelserna. Valet av behandling beror på typen av nystagmus eller saccadisk oscillation och dess egenskaper. Vissa patienter har nytta av en enda behandlingsmetod, medan andra behöver en kombination av flera behandlingar.

Tabell 1: Föreslagna behandlingar för nystagmus

Behandlingsmetod	Exempel
Medicinskt	Gabapentin Memantin 4-aminopyridin 3,4-diaminopyridin Baclofen Clonazepam Valproat Trihexifenidyl Benztropin Skopolamin Isoniazid Karbamazepin Barbiturater Alkohol Acetazolamid Brinzolamid (aktuellt) Cannabis
Optisk	Kontaktlinser Kontaktlinser och glasögonkombinationer Prismor Elektro-optisk utrustning
Kirurgisk	Anderson-Kestenbaum-förfarande Cüppers divergensförfarande Recession av rektusmuskulaturen Tenotomi och reattachmentförfarande
Andra (diverse)	Botulinumtoxin Akupunktur Biofeedback Kutan stimulering

Behandling av förvärvade former av nystagmus

Medicinska behandlingar är vanligtvis de mest effektiva för att behandla förvärvade former av nystagmus. Optiska, kirurgiska och andra behandlingar kan också vara till hjälp. Dosering och vanliga biverkningar av medicinska behandlingar för förvärvade former av nystagmus sammanfattas i tabell 2.

Tabell 2: Medicinska behandlingar för förvärvad nystagmus

Nystagmus Typ	Behandling (dos, frekvens)	Gemensamma biverkningar-Effekter
Perifer vestibulär nystagmus	Behandling av underliggande sjukdom	Inte tillämpligt
Nystagmus med nedsatt puls	4-aminopyridin (5-10 mg, tid) 3,4-diaminopyridin (10-20mg, tid) Clonazepam (0.5-1mg, bid)	Svindel, parestesier, inkoordination Svindel, parestesier, inkoordination Dåsighet, yrsel, inkoordination
Uppåtgående nystagmus	Memantin (10 mg, qid) 4-aminopyridin (5-10 mg, tid) Baclofen (5-10 mg, tid)	Lethargi, yrsel, huvudvärk Yrsel, parestesier, inkoordination Dåsighet, yrsel, letargi
Torsional Nystagmus	Gabapentin (300mg, qid)	Svindel, inkoordination, sömnighet
Sågnystagmus	Alkohol Clonazepam (0.5-1mg, bid) Memantin (10mg, qid)	Sömnighet, inkoordination, kräkningar Sömnighet, yrsel, Lätthet, yrsel, huvudvärk
Periodic Alternating Nystagmus	Baclofen (5-10mg, tid) Memantin (5-10mg, qid)	Sömnighet, yrsel, letargi Letargi, yrsel, huvudvärk
Acquired Pendular Nystagmus in MS	Gabapentin (300mg, qid) Memantin (10mg, qid)	Svindel, inkoordination, sömnighet Letargi, yrsel, huvudvärk
Acquired Pendular Nystagmus in OPT	Gabapentin (300mg, qid) Memantin (10mg, qid) Trihexifenidyl (5-20mg, tid)	Svindel, inkoordination, sömnighet Slöhet, yrsel, huvudvärk Muntorrhet, suddig syn, yrsel
Abkortningar: BID, två gånger dagligen; MS, multipel skleros; OPT, oculopalatal tremor; qid, fyra gånger dagligen; tid, tre gånger dagligen

Perifer vestibulär nystagmus

Nystagmus kan uppstå till följd av perifera vestibulära sjukdomar, t.ex. vestibulär neurit, Ménière’s sjukdom och benign paroxysmal positionell vertigo. I de flesta fall är nystagmusen kortvarig eller intermittent. Den associerade svindel, illamående och kräkningar är ofta mer plågsamma för patienten än de visuella symtomen från nystagmusen. Följaktligen hanteras patienten bäst med behandlingar riktade mot den underliggande sjukdomen.

• Perifer vestibulär nystagmus

Downbeat nystagmus

Downbeat nystagmus är vanligt och orsakar ofta handikappande visuella symtom (t.ex. vertikal oscillopsi). Många drabbade patienter söker behandling. Clonazepam, en GABAA-agonist, har visat sig förbättra downbeat nystagmus i två okontrollerade studier. Baclofen, en GABAB-agonist, ansågs kunna undertrycka downbeat-nystagmus, men gav ingen konsekvent fördel i en dubbelmaskerad studie. Gabapentin, som nu tros fungera som en α2δ-1-kalciumkanalantagonist och N-metyl-D-aspartat (NMDA)-receptorantagonist, förbättrade inte konsekvent downbeat-nystagmus i samma studie. Antikolinergika har föreslagits som en potentiell behandling. En prospektiv dubbelmaskerad studie visade dock att trihexyphenidyl endast gav en blygsam förbättring med betydande biverkningar.

Nyligen genomförda studier har visat att aminopyridin-kaliumkanalblockerare är effektiva för downbeat-nystagmus. 3,4-diaminopyridin och 4-aminopyridin har visat sig undertrycka downbeat-nystagmus, även om de är mer effektiva hos patienter med cerebellära degenerationer och mindre effektiva hos dem med fokala cerebellära lesioner. 4-aminopyridin verkar vara mer effektivt än 3,4-diaminopyridin. Båda läkemedlen tolereras väl, även om de kan orsaka kramper (vanligen hos patienter med anlag för epilepsi som får höga doser) och hjärtarytmier hos patienter med QT-intervallförlängning. Mekanismen genom vilken de undertrycker downbeat nystagmus är oklar, även om de kan fungera genom att förändra avfyrningen av cerebellära Purkinje-celler. 3,4-diaminopyridin har visat sig modulera gravitationsberoendet av downbeat-nystagmus och kan således undertrycka nystagmus genom att modulera otolithiska vägar. En formulering med förlängd frisättning av 4-aminopyridin finns tillgänglig i USA och är godkänd för behandling av gångsvårigheter hos patienter med multipel skleros (MS). För närvarande är aminopyridinerna förstahandsbehandling för downbeat nystagmus (se tabell 2 för rekommenderad dosering). Hos dem som inte reagerar kan en prövning av klonazepam övervägas (tabell 2). Kirurgi (t.ex, tenotomi och återinfästning) kan övervägas för behandling av allvarlig intrappbar oscillopsi hos patienter med downbeat-nystagmus, antingen ensamt eller i kombination med medicinsk behandling, men kliniska prövningar har ännu inte genomförts.

• Downbeat Nystagmus

Upbeat Nystagmus

Upbeat nystagmus kan ge upphov till vertikal oscillopsi, men nystagmusen löser sig spontant; långtidsbehandling krävs endast om den är ihållande. Det har gjorts mycket få kliniska prövningar för att utvärdera föreslagna behandlingar. En okontrollerad studie rapporterade en fördel med baclofen. I en prospektiv dubbelmaskerad cross-over-studie rapporterades en minskning av uppåtgående nystagmus eller uppåtgående komponenter av nystagmus med memantin, en icke-kompetitiv NMDA-receptorantagonist, men inte med gabapentin. I en annan studie minskade 4-aminopyridin upbeat nystagmus hos en patient. En prövning av memantin, 4-aminopyridin eller baclofen kan övervägas hos patienter med visuella symtom från ihållande upbeat-nystagmus (se tabell 2 för rekommenderad dosering).

• Upbeat-nystagmus

Torsionsnystagmus

Torsionsnystagmus kan orsaka invalidiserande oscillopsi. Det har dock gjorts mycket få kliniska prövningar för att utvärdera föreslagna behandlingar. En dubbelmaskerad cross-over-studie rapporterade en blygsam minskning med gabapentin, men liten respons på memantin, hos en enda patient. Även om det krävs ytterligare studier för att identifiera läkemedel som undertrycker torsionsnystagmus kan en prövning av gabapentin övervägas hos patienter med visuella symtom från ihållande torsionsnystagmus (se tabell 2 för rekommenderad dosering).

• Torsionsnystagmus

Seesaw Nystagmus

Accessorisk seesaw-nystagmus är sällsynt, men kan ge upphov till handikappande oscillopsi. Flera små studier har föreslagit att pendulär seesaw nystagmus kan undertryckas av alkohol eller klonazepam hos enskilda patienter. I en dubbelmaskerad cross-over-studie rapporterades att den ryckiga formen (hemi-seesaw nystagmus) kan undertryckas med gabapentin eller memantin. Behandling med clonazepam, gabapentin eller memantin kan övervägas hos patienter med visuella symtom från ihållande seesaw-nystagmus (se tabell 2 för rekommenderad dosering).

• Seesaw Nystagmus | alternativt Seesaw Nystagmus

Periodiskt alternerande nystagmus

Patienter med förvärvat periodiskt alternerande nystagmus klagar ofta över oscillopsi. Flera icke-randomiserade och icke-kontrollerade studier har rapporterat fullständig suppression av nystagmus med baclofen. Baclofens effektivitet vid behandling av periodiskt alternerande nystagmus har bekräftats hos primater. En fördel av memantin har rapporterats hos en patient vars nystagmus var refraktär mot baclofen. För närvarande anses baclofen vara förstahandsbehandling för förvärvad periodisk alternerande nystagmus, medan memantin kan prövas hos de patienter som inte svarar på baclofen (se tabell 2 för rekommenderad dosering).

• Periodisk alternerande nystagmus

Acquired Pendular Nystagmus in Multiple Sclerosis

Acquired Pendular Nystagmus (APN) kan förekomma hos patienter med multipel skleros (MS) och orsakar handikappande visuella symptom. Hypotesen att den uppstår på grund av instabilitet i den okulära motoriska neurala integratorn ledde till att man testade läkemedel som ansågs ha effekter på GABA- och glutamatmedierade mekanismer. GABAergiska läkemedel (t.ex. klonazepam, valproat och isoniazid) visade sig hjälpa vissa patienter i tidiga studier. Effekterna av gabapentin, som ursprungligen ansågs ha GABAergiska effekter, jämfördes med effekterna av baclofen i en dubbelmaskerad studie som omfattade patienter med APN. Synskärpan förbättrades med gabapentin, men inte med baclofen, och endast gabapentin minskade median nystagmus långsam fashastighet. Vissa patienter hade dock inget svar på gabapentin eller rapporterade allvarliga biverkningar (t.ex. ataxi). Gabapentin jämfördes därefter med vigabatrin, som är känt för att vara rent GABAergiskt. Gabapentin undertryckte APN, men inte vigabatrin, vilket tyder på att gabapentin kan undertrycka APN genom en icke-GABAerg mekanism; gabapentin anses nu utöva sin effekt via α2δ-1-kalciumkanalsubenheten och NMDA-receptorer. Två nyligen genomförda prospektiva maskerade prövningar har bekräftat att gabapentin ofta är effektivt för att undertrycka APN vid MS, men att inte alla patienter svarar.

Flera prospektiva maskerade prövningar har visat att memantin kan undertrycka APN hos MS-patienter när det ges i doser på 40-60 mg per dag. Det kan minska APN hos de patienter som inte svarar på gabapentin. Patienter med MS kan dock utveckla en reversibel exacerbation av MS-symtom när de får 30 mg eller mer memantin per dag och därför kan gabapentin vara den föredragna initiala behandlingen för APN vid MS (se tabell 2 för rekommenderad dosering). Det finns en potentiell roll för att kombinera läkemedelsbehandlingar (t.ex. gabapentin och memantin), men inga kliniska prövningar har hittills genomförts. Kirurgi (t.ex. tenotomi och återinfästning) kan också vara effektivt för att undertrycka APN hos patienter med svår intrappbar oscillopsi, men bör inte rekommenderas rutinmässigt eftersom kliniska prövningar ännu inte har genomförts.

• Acquired Pendular Nystagmus in Multiple Sclerosis

Acquired Pendular Nystagmus in Oculopalatal Tremor

Nystagmus vid oculopalatal tremor (OPT) orsakar ofta svår svår svårhanterlig oscillopsi. Flera studier har utvärderat effekten av antikolinerga medel på nystagmus vid OPT. Även om enskilda patienter kan reagera på trihexifenidyl var det endast måttligt effektivt i en prospektiv maskerad studie. I en prospektiv dubbelmaskerad studie där man jämförde intravenöst administrerat scopolamin, bensptropin och glykopyrrolat fann man att scopolamin minskade nystagmus vid OPT, medan bensptropin var mindre effektivt och glykopyrrolat inte hade någon effekt. Behandling med intravenöst scopolamin resulterade dock i betydande biverkningar och är inte praktisk för daglig behandling. Transdermalt scopolamin befanns också vara otillförlitligt, eftersom det kan förvärra nystagmusen hos vissa patienter eller orsaka betydande biverkningar. Två prospektiva dubbelmaskerade cross-over-försök har visat att gabapentin och memantin kan dämpa nystagmus vid OPT. Även om nystagmus vid OPT ofta är mer refraktär mot behandling med gabapentin och memantin än APN på grund av MS, är det värt att pröva behandlingen (se tabell 2 för rekommenderad dosering). Det finns en potentiell roll för kombinerade läkemedelsbehandlingar (t.ex. gabapentin och memantin) eller kirurgisk behandling (t.ex, tenotomi och återinfästning), men dessa behandlingsmetoder har inte utvärderats i kliniska prövningar.

Tretament av medfödda former av nystagmus

Behandling av medfödda former av nystagmus beror på svårighetsgraden av visuella symtom, svårighetsgraden av eventuella associerade afferenta visuella systemanomalier och egenskaperna hos själva nystagmusen. Vissa patienter har inga visuella symtom, särskilt om ”foveationsperioderna” är välutvecklade, och de flesta klagar inte över oscillopsi. De som har nedsatt syn kan ha det på grund av anomalier i det afferenta visuella systemet (t.ex. synnervshypoplasi eller foveal hypoplasi), så att undertryckande av nystagmus inte ger någon betydande förbättring av synen. Patienter med visuella symtom med intakta afferenta visuella system kan dock dra nytta av behandlingar som undertrycker nystagmus.

Infantila nystagmus syndrom

Infantila nystagmus kan behandlas med optiska, kirurgiska och medicinska metoder. Optiska behandlingar är enkla, säkra och kan vara allt som krävs för att förbättra synen. Enbart korrigering av brytningsfel kan ge en märkbar förbättring av synen. Användning av kontaktlinser kan vara att föredra framför glasögonlinser, eftersom kontaktlinser ofta dämpar infantil nystagmus genom en osäker mekanism. Glasögonlinser är att föredra hos patienter vars nystagmus undertrycks av konvergens, eftersom prisma kan läggas till för att framkalla konvergens och därmed undertrycka nystagmus och förbättra synskärpan vid betraktande av avlägsna mål. Tillräcklig konvergens kan åstadkommas genom ett par basutgångsprismor med 7 dioptrier med -1 dioptrier sfär som läggs till för att kompensera för den medföljande ackommodationen.

Flera kirurgiska ingrepp kan övervägas för behandling av infantil nystagmus. Anderson-Kestenbaum-förfarandet syftar till att flytta de extraokulära musklernas fästen, så att nystagmusens nollpunkt förskjuts till ett läge rakt fram. Anderson-Kestenbaum-förfarandet leder också till minskad nystagmusintensitet utanför nollzonen och kan förbättra huvudets hållning. För att välja ut de patienter som kommer att gynnas krävs dock mätning av synskärpa och nystagmus i olika blicklägen. Cüppers divergensprocedur kan vara effektiv hos patienter vars nystagmus undertrycks med konvergens; proceduren divergerar ögonen, så att patienten måste konvergera vid betraktning på långt håll. Hos vissa patienter kan en kombination av Anderson-Kestenbaum- och Cüppers divergensprocedurer ge ett bättre resultat än endera proceduren ensam. Ett annat kirurgiskt tillvägagångssätt innebär stora recesioner av de horisontella rektusmusklerna, ibland i kombination med andra ingrepp, för att åstadkomma ett undertryckande av nystagmus. Nystagmus kan dock öka efter en inledande förbättring på grund av adaptiva förändringar. Det har observerats att ett visst undertryckande av nystagmus och en breddning av nollzonen följer efter nästan alla kirurgiska ingrepp vid infantil nystagmus, vilket ledde till förslaget att enbart lossa musklerna, dissekera den perimuskulära fascian och återfästa dem på samma ställe (”tenotomi och återfästning”) skulle kunna undertrycka nystagmusen. Studier på en hundmodell stöder denna hypotes. Kliniska prövningar visar att vissa patienter som behandlats med tenotomi och återinfästning uppvisar en förbättring av vissa mått på visuell och ögonmotorisk funktion efter horisontell rektuskirurgi, men inte alla rapporter är samstämmiga. Eftersom operationen kan ha sina effekter genom att störa extraokulära proprioceptiva återkopplingssignaler har variationer av det ursprungliga förfarandet föreslagits. Noggrant utvalda patienter med infantila nystagmus kan dra nytta av kirurgiska behandlingar som är skräddarsydda för deras individuella visuella och ögonmotoriska fynd: (1) Om det finns en smal excentrisk nollzon kan Anderson-Kestenbaum-förfarandet övervägas, (2) om nystagmus minskar vid konvergens kan Cüppers divergensförfarande övervägas, och (3) om inget av dessa villkor är uppfyllda kan tenotomi och återanslutning övervägas. Patienter med infantil nystagmus och avvikelser i det afferenta visuella systemet (t.ex. okulo-kutan albinism) är mindre benägna att dra nytta av kirurgiska ingrepp.

Medicinska behandlingar av infantil nystagmus är mindre gynnsamma, eftersom de skulle behöva ges livslångt och kan orsaka biverkningar. I en randomiserad, kontrollerad, dubbelmaskerad studie där gabapentin och memantin jämfördes konstaterades att nystagmusintensiteten och synskärpan förbättrades i båda behandlingsgrupperna. Patienter med anomalier i det afferenta visuella systemet fick dock endast en liten fördel. Nyligen genomförda studier har rapporterat att infantila nystagmus kan dämpas med kolsyraanhydrashämmare, inklusive oral acetazolamid och topisk brinzolamid. Infantil nystagmus kan också minskas efter rökning av cannabis. Slutligen har genterapi potential för behandling av nystagmus i samband med medfödda näthinnesjukdomar. I en djurmodell av Lebers medfödda amauros har till exempel framgångsrik genterapi återställt synen och minskat den associerade nystagmusen.

Andra medfödda former av nystagmus

Behandlingsalternativen för andra medfödda former av nystagmus är begränsade. Behandlingen av latent nystagmus (fusional maldevelopment nystagmus syndrome) består av åtgärder för att förbättra synen, såsom korrigering av brytningsfel och behandling av amblyopi. Spasmus nutans syndrom löser sig vanligtvis spontant och kräver inga specifika åtgärder.

Behandling av svårbehandlad nystagmus

Det finns flera behandlingsalternativ för patienter som inte svarar på de tillvägagångssätt som anges ovan. Optiska anordningar som förnekar de visuella effekterna av nystagmus kan prövas. Ett sådant tillvägagångssätt består i att använda glasögonlinser med högt plus i kombination med kontaktlinser med högt minus. Även om de visuella effekterna av nystagmus kan negeras effektivt med detta tillvägagångssätt är det endast användbart när patienten är stationär och tittar monokulärt, eftersom de visuella effekterna av normala ögonrörelser också negeras. Ett annat tillvägagångssätt innebär att man använder en elektrooptisk anordning som mäter de okulära svängningarna och som innehåller bildförskjutande optik för att i realtid upphäva de visuella effekterna av dessa svängningar. Elektrooptiska apparater är bäst lämpade för patienter med pendulära former av nystagmus, eftersom de onormala ögonrörelserna lättare kan särskiljas från normala ögonrörelser, men dessa apparater är fortfarande experimentella och finns ännu inte tillgängliga på marknaden. Behandlingar för att stoppa ögonen från att röra sig helt och hållet, t.ex. botulinumtoxininjektioner i de extraokulära musklerna, kan också övervägas hos patienter med svårhanterlig nystagmus. Injektionerna kan leda till minskad oscillopsi och förbättrad synskärpa, men patienterna utvecklar ofta diplopi och ptos. Dessutom försämras normala ögonrörelser och behandlingen är endast effektiv i flera veckor till månader, vilket gör att botulinumtoxininjektioner har ett begränsat terapeutiskt värde.

Behandling av saccadiska oscillationer

Behandlingen av saccadiska oscillationer beror på om patienten har visuella symtom från oscillationerna. Vissa former av saccadiska oscillationer, t.ex. fyrkantiga ryck, orsakar inga visuella symtom och kräver därför ingen särskild behandling. För saccadiska oscillationer som orsakar visuella symtom är medicinska behandlingar mest effektiva.

Macrosaccadiska oscillationer

Macrosaccadiska oscillationer resulterar ofta i lässvårigheter, men det finns få kliniska prövningar som undersöker föreslagna behandlingar. Memantin minskade frekvensen av oscillationerna och förbättrade läsförmågan i en familj med makroaccadiska oscillationer på grund av cerebellär ataxi och kan därför övervägas hos patienter med symtomatiska makroaccadiska oscillationer.

Okulärt fladder och opsoklonus

Okulärt fladder och opsoklonus kan ge upphov till oscillopsi. När det beror på hjärnstamsencefalit kan behandling med intravenöst immunoglobulin (IVIg), kortikosteroider, azathioprin eller monoklonala antikroppar riktade mot B-lymfocyter påskynda tillfrisknandet. Hos vuxna med paraneoplastisk opsoklonus kan behandling av den underliggande tumören ge en förbättring av oscillationerna. Plasmaferes, IVIg och immunoadsorptionsterapi kan också vara effektiva. Opsoklonus hos barn med tumörer i neuralkammen svarar ofta på kortikosteroider och ibland på IVIg. Nya terapier med monoklonala antikroppar riktade mot B-lymfocyter kan vara effektiva. Enstaka patienter får nytta av läkemedel, till exempel gabapentin, men formella kliniska prövningar har inte genomförts.

• Okulär flimmer
• Opsoklonus