Abstract

Hungry Bone Syndrome avser allvarlig och långvarig hypokalcemi och hypofosfatemi efter paratyroideektomi hos patienter med hyperparatyreoidism. Vi presenterar fallet med en artonårig kvinna med en fyraårig historia av hyporexi, polydipsi, viktminskning, tillväxthämning och dåliga akademiska prestationer. Den diagnostiska utredningen visade primär hyperparatyreoidism med hyperkalcemi på 13,36 mg/dL, en PTH-nivå på 2551 pg/mL, benbruna tumörer och mikrokalcifikationer inom bukspottkörteln och njurarna. Ultraljud i nacken avslöjade ett adenom i bisköldkörteln på 33 × 14 × 14 mm, som också identifierades på 99Tc-sestamibi-scanning. Bentäthetsmätning visade minskade -Score-värden (total lumbalt -Score på -4,2). En höger hemithyroidektomi och höger nedre paratyroidektomi utfördes. Den patologiska undersökningen visade ett atypiskt adenom i bisköldkörteln med en vikt på 3,8 g och en diameter på 2,8 cm. Efter operationen utvecklade hon hypokalcemi med tetany och QTc-intervallförlängning. Patienten behövde tre månaders oralt och intravenöst kalciumtillskott på grund av Hungry Bone Syndrome (HBS). Efter 42 månader får hon fortfarande oralt kalciumtillskott. Vanligtvis varar HBS mindre än 12 månader. Därför föreslår vi termen ”Protracted HBS” för patienter med särskilt lång återhämtning på 1 år. Vi presenterar en litteraturgenomgång av diagnos, patofysiologi och behandling av HBS.

1. Introduktion

The Hungry Bone Syndrome (HBS) beskrevs för första gången av Albright och Reifenstein 1950, hos patienter med hyperparatyreoidism med svår och långvarig hypokalcemi efter paratyroidektomi .

De flesta HBS-definitioner tar hänsyn till kliniska manifestationer av hypokalcemi och biokemiska variabler, inklusive hyperparatyreoidism som kräver kirurgi, hypofosfatemi och hypomagnesemi. Vissa författare betecknar HBS när patienterna utvecklar postoperativ hypokalcemi (<8,5 mg/dL), ett samtidigt oorganiskt fosfatvärde på <3,0 mg/dL , och hypokalcemi längre än 4 dagar som kräver kalciumtillskott, trots optimering av understödjande terapi med normala D-vitaminnivåer .

Paratyroideahormon (PTH) och kalcitriol (1α,252D3) reglerar kalcium- och fosfathomeostasen. PTH utsöndras som svar på hypokalcemi efter att ha blivit känt av den kalciumsensoriska receptorn (CaSR) i parathyreoidea . PTH-receptorer finns huvudsakligen i njur- och benvävnad , och när de aktiveras ökar de kalciumutflödet från benet och minskar den renala utsöndringen för att upprätthålla normala serumkalciumkoncentrationer. HBS patofysiologi börjar med förhöjd PTH-produktion (primär, sekundär eller tertiär hyperparatyreoidism) som ökar benmetabolismen och kalciumomsättningen, vilket leder till ökade serumkalciumnivåer. Behandling av primär hyperparatyreoidism kräver ofta kirurgisk resektion av ett adenom, vilket orsakar ett plötsligt stopp i benomsättningen. Följaktligen ses en markant utarmning av cirkulerande kalcium, fosfat och magnesium i serum på grund av benremineralisering .

De vanligaste etiologierna i samband med HBS är sekundär och primär hyperparatyreoidism . Andra mindre frekventa orsaker är bisköldkörtelkarcinom, läkemedel, multipel endokrin neoplasi och metastaserad prostatacancer .

Här presenterar vi ett kliniskt fall av ett ovanligt långvarigt HBS som utvecklades hos en kvinnlig patient med primär hyperparatyreoidism efter kirurgisk behandling av ett atypiskt adenom.

2. Fallbeskrivning

En 18-årig tidigare frisk kvinna presenterade sig på vår institution efter en fyraårig historia av hyporexi, polydipsi, viktnedgång, tillväxthämning och dåliga akademiska prestationer. En månad före presentationen avslöjade laboratorieanalyser i öppenvården förhöjt serumkalcium och parathormon (PTH). Hon hade ingen annan betydande personlig eller familjehistoria.

Hon togs in på vårt sjukhus i februari 2010. Vid fysisk undersökning var hennes längd 1,40 m och vikt 30 kg. Hennes vitala tecken var inom normala gränser. Hon presenterade sig med en markerad cervikal kyfos.

Relevanta laboratorieresultat visade hyperkalcemi (13,36 mg/dL, normal 8,6-9.9 mg/dL), förhöjt PTH (2551 pg/mL, normal 12-88 pg/mL), förhöjd nivå av alkaliskt fosfatas (4410 IU/L, normal 34-104 IU/L), hyperkalciuri (kalcium i urinen 213 mg/24 H, normal 100-250 mg/24 H), låg kreatininclearance (25.84 mL/min/1,73 m2, normal ≥90 mL/min/1,73 m2) och låg cirkulerande 25D3-nivå (13 ng/mL, normal 30-100 ng/mL). Laboratoriefynden vid sjukhusintag och sista uppföljningsbesöket sammanfattas i tabell 1. Biokemisk ansats kompletterades ytterligare med prolaktin 12,6 ng/mL, FSH 4,4 mIU/mL, LH 17 mIU/mL, östradiol 36,13 pg/mL, T3 1,78 nmol/L, T4 69,33 nmol/L, TSH 1,85 μUI/mL, thyroglobulin 5,7 ng/mL, ACTH 19 pg/mL och kortisol på morgonen 15,76 μg/dL, alla inom normala gränser.

Skelettröntgen visade skallen med ”salt och peppar”-lesioner, kotkompressionsfrakturer, bruna tumörer inom vänster humerus och ymniga förkalkningar inom bukspottkörteln och njurarna (figur 1). Patienten hänvisade inte till buksmärtor eller några symtom relaterade till endokrin och exokrin pankreasinsufficiens. Elektrokardiogrammet var okej. Abdominal ultraljud visade njursten som orsakade bilateral dilatation av njurbäckenet. Ultraljud på halsen visade mikrokalkningar inom en stor ekogen massa, bakre delen av den högra loben av sköldkörteln på 33 × 14 × 14 mm, figur 2. En 25 mCi 99Tc-sestamibiscintigrafi visade att radionuklidmaterialet fanns kvar efter 120 minuter i den nedre högra bisköldkörteln på samma plats som massan som visades på ultraljudet (figur 3). Bentäthetsmätning visade minskade -Score-värden (totalt lumbalt -Score på -4,2), tabell 2. Primär hyperparatyreoidism sekundärt till en stor tumör i bisköldkörteln diagnostiserades.

(a)

(b)

.
(a)
(b)

(a)

(b)

.
(a)
(b)

(a)

(b)

.
(a)
(b)

För HBS-profylax fick hon före operationen 400 000 IE D2-vitamin (Drisdol) (ergokalciferol) och 1 mg kalcitriol. Höger hemithyroideektomi med höger nedre parathyroideektomi utfördes. En tumör på 2,8 cm med 3,8 g vikt resecerades. Patologisk revision rapporterade en fokal lesion som innehöll vävnad från bisköldkörteln; den infiltrerade nodulkapseln, utan att överskrida den, och diagnosen överensstämde med ett atypiskt bisköldkörteladenom. Två lymfkörtlar uppvisade follikulär hyperplasi. Trots administrering av D-vitamin (50 000 per vecka) och kalcitriol 0,75 mg per dag efter operationen nådde 25-hydroxivitamin D-nivåerna aldrig ett värde över 30. 1,25-dihydroxyvitamin D mättes inte.

Postoperativ laboratorieanalys visade PTH-värden på 31,3 pg/mL, serumkalcium på 8,5 mg/dL, fosfat på 1,9 mg/dL och magnesium på 1,8 mg/dL. Vid fysisk undersökning uppvisade hon kontrakturer i distala kontrakturer i övre extremiteterna, oromandibulär dystoni, Chvostek- och Trousseau-tecken samt QTc-intervallförlängning. PTH-nivåerna nådde upp till 48,6 pg/mL efter en månad, samtidigt med en hypofosfatemi på 2,7 mg/dL. Vid den sista uppföljningen låg PTH-serumnivåerna mellan 80 och 90 pg/mL, tabell 2. Hon utvecklade en långvarig och svår HBS som krävde 3 månader med oralt och intravenöst kalciumtillskott. Den intravenösa kalciuminfusionen stoppades tre månader senare. Höga PTH-nivåer med hypokalcemi men även hypofosfatemi uteslöt hypoparatyreoidism. ”Protraherad” HBS diagnostiserades därför. Under sjukhusvistelsen genomgick hon två episoder av litotripsi som behandling av njurstenarna. Serumkalcium-, fosfat- och magnesiumnivåer under sjukhusvistelse och uppföljning visas i figur 4.

(a)

(b)

(c)

.
(a)
(b)
(c)

Figur 4

(a) Korrigerat serumkalcium under sjukhusvistelse och som öppen patient. (b) Serumfosfatvärden under sjukhusvistelse och som öppenvård. (c) Serum magnesiumvärden under sjukhusvistelse och som öppenvård. området representerar referensvärden. streckad linje representerar behandlingsstart, som fortsatte efter den sista medicinska bedömningen vid vår institution.

Efter 42 månaders behandling förbättrades bendensitometrivärdena inom normala gränser, Tabell 2. Som öppen patient sedan 2010 har hon fått i genomsnitt 1197 mg oralt elementärt kalcium, 1600 enheter D-vitamin och 3 gram magnesiumsulfat per dag. Hon hölls under noggrann medicinsk utvärdering som öppen patient. Tyvärr slutade patienten i november 2013 att komma till vår institution utan någon tydlig anledning, Tabell 1.

3. Diskussion

Vi har beskrivit ett fall av ”Protracted” HBS hos en kvinnlig patient efter paratyroidektomi för primär hyperparatyreoidism orsakad av ett atypiskt paratyreoideaadenom. Den primära hyperparathyroidismen förblev odiagnostiserad i minst 4 år och komplicerades av förekomsten av bruna tumörer, allvarlig osteoporos, nefrokalcinos och kortväxthet.

Postoperativ hypokalcemi efter parathyroidektomi kan ha många orsaker. Några vanliga orsaker är övergående hypoparatyreoidism på grund av omfattande kirurgiskt avlägsnande av bisköldkörtlarna, störning av blodtillförseln till kvarvarande bisköldkörtlar, radikal nackexploration och större remineralisering av ben som i HBS . De viktigaste egenskaperna som gynnar diagnosen hypoparatyreoidism jämfört med HBS är omfattningen av operationen, bilateral halsutforskning eller tidigare halsoperationer. Även hypoparatyreoidism uppvisar vanligtvis hypokalcemi och hyperfosfatemi . HBS är förknippad med höga och långvariga krav på kalcium- och D-vitamintillskott med normala eller höga PTH-nivåer .

Bristen på konsensus för definitionen av HBS hindrar jämförelsen av rapporterade fall, valideringen av riskfaktorer, fastställandet av allvarlighets- och prognosprediktorer, förslaget till profylaxregimer, och avgränsningen av behandlingsmål, samt lösningskriterier .

Kliniska och laborativa riskfaktorer för HBS är högre ålder, vikt och volym av resekterade bisköldkörtlar, förhöjt alkaliskt fosfatas, tecken på betydande bensjukdom och blodureakvävekväve . Längden på sjukhusvistelsen har associerats med svårighetsgraden av hypokalcemi .

För att förhindra HBS föreslår vissa författare behandling med bisfosfonater vid primär och sekundär hyperparatyreoidism ; detta tillvägagångssätt kan dock fördröja benremodellering .

Den lesion som resecerades från vår patient var förenlig med atypiskt adenom, eftersom den uppvisade kapselinvasion utan att trespassera sina gränser, resten av den kirurgiska biten analyserades och hittade normala sköldkörtlar och lymfkörtlar utan invasion. Enligt Världshälsoorganisationens kriterier (WHO, 2004) avser ett atypiskt adenom stora körtlar med antingen överskott av mitotiska celler och tumörkapselinvasion utan att överskrida sina gränser, eller med markerat fibrotiskt delningsmönster. Det är förknippat med varken spontan tumörnekros eller vaskulär invasion till omgivande vävnader . Dessa patologiska egenskaper har vanligtvis förknippats med ett godartat förlopp när det gäller överlevnad. Exemplar av bisköldkörtelkarcinom har förknippats med utvecklingen av HBS .

På grund av den sporadiska karaktären, symtomens svårighetsgrad och den unga åldern vid presentationen kan genetiska avvikelser misstänkas vara orsaken till denna kliniska presentation, t.ex. funktionsförstärkning av protoonkogener (t.ex. gr. cyclinD1/PRAD1), eller inaktivering av tumörsuppressorgener (e. gr. MEN1, multipel endokrin neoplasi 1).

Primär hyperparatyreoidism (PHPT) är det vanligaste kännetecknet för MEN1 och förekommer hos cirka 90 % av MEN1-patienterna . De PHPT-huvudmanifestationer som rapporterats som en del av MEN1-syndromet är tidigare ålder vid debut (20 till 25 år jämfört med 55 år), demineralisering och/eller återkommande njursten , fynd som överensstämmer med presentationen av vår patient. Normala laboratorieanalyser utesluter för närvarande funktionellt hypofysadenom; hon kommer dock att fortsätta att vara under noggrann observation.

Då patienten inte hänvisade till någon symtomatologi för misstanke om ett funktionellt pankreas/gastrointestinal (GI) adenom, utfördes inga ytterligare biokemiska analyser. Inga uppenbara pankreastumörer hittades på den abdominella CT.

Kliniska manifestationer av hypokalcemi i HBS sträcker sig från relativt godartade symtom som svaghet, huvudvärk, parestesier, ileus, malabsorption och muskelkramper till livshotande drag som arytmier, kramper, laryngeal stridor, tetani och uppenbar allvarlig hjärtsvikt . Vår patient uppvisade huvudsakligen muskuloskeletala manifestationer.

På patienter med HBS bör serumelektrolyter, t.ex. kalcium, fosfat och magnesium, övervakas försiktigt under de första postoperativa timmarna och dagarna, eftersom allvarliga elektrolytrubbningar kan utvecklas . Under sjukhusvistelsen behövde patienten upp till 1289 mg elementärt kalcium IV per dag eller 42,9 mg/kg elementärt kalcium IV. Behandlingen av hypokalcemi baseras på oral och intravenös kalciumersättning. Rapporterade dagliga behov av kalcium hos patienter med svår hypokalcemi varierar från 6 till 16 g elementärt kalcium per dag .

Den föredragna administreringsvägen för kalcium beror på tecken och symtomens allvarlighetsgrad, hur snabbt manifestationerna börjar och serumkalciumnivåerna . Oralt kalciumtillskott kan rimligen användas hos patienter med lindriga symtom och serumkalciumkoncentrationer högre än 7,5 mg/dL. Intravenös behandling krävs för patienter med kalcium under denna nivå eller förlängt QTc-intervall på elektrokardiogrammet och kan vara nödvändig för de fall som för närvarande inte kan svälja eller absorbera oralt kalcium .

Intravenöst kalciumglukonat är att föredra framför kalciumklorid på grund av dess lägre association med lokal irritation. För hantering av akut hypokalcemi bör en eller två 10 mL ampuller med 10 % kalciumglukonat (10 mL av en 10 % lösning = 93 mg elementärt Ca eller 1 ampull) spädas ut i 50-100 mL 5 % dextros eller koksaltlösning för att infundera den under 10 minuter . När patienten är stabil fortsätter kalciuminfusionen genom att man tillsätter 10 ampuller kalciumglukonat (100 mL 10 % kalciumglukonat) till 1000 mL normal koksaltlösning eller 5 % dextros, vilket ger en lösning som innehåller 1 mg/mL elementärt kalcium . Typiska patientbehov är 0,5-1,5 mg/kg elementärt kalcium per timme. Under hela sjukhusvistelsen behövde patienten upp till 43 113,6 mg elementärt kalcium oralt per dag (motsvarande 108 tabletter med 1 g kalciumkarbonat; varje tablett innehåller cirka 400 mg elementärt kalcium).

I HBS är det viktigt att bedöma de cirkulerande koncentrationerna av serummagnesium och -fosfat när det hyperparatyreoida tillståndet väl är löst. Betydande hypomagnesiumemi och hypofosfatemi kan utvecklas och vidmakthålla hypokalcemi . Även om mild hypomagnesemi vanligtvis är asymtomatisk kan kronisk brist vara förknippad med olika komorbiditeter, t.ex. arytmier, högt blodtryck och en ökad progression av njursjukdom . Magnesiumnivåerna efter parathyreoidektomi kan sjunka sekundärt till följd av ökad benmineralisering, vilket orsakar en lägre PTH-sekretion och ett relativt vävnadsspecifikt motstånd, vilket ökar risken för allvarlig hypokalcemi. Därför bör magnesium också kompletteras .

Hypofosfatemi i HBS beror troligen på ett ökat benupptag för att underlätta matrisremineralisering . Administrering av fosfat till patienter med HBS undviks i allmänhet eftersom fosfat kan fällas ut med kalcium, vilket ytterligare minskar den cirkulerande kalciumkoncentrationen. Fosfatadministration reserveras för de patienter som har mindre än 1,0 mg/dL och allvarliga symtom som muskelsvaghet eller hjärtsvikt . Fosfattillgängligheten ökar sekundärt till D-vitaminets verkan i tarmen.

HBS duration har definierats som den tid det tar att remineralisera skelettet och/eller upphöra med ytterligare kalciumtillskott , vilket framgår av normalisering av markörer för benomsättning, läkning av radiologiska kännetecken av osteitis fibrosa cystica och bruna tumörer samt betydande ökning av benmassan. På grund av bristen på konsensus om definitioner för HBS-längd tar vi hänsyn till två av de mest citerade termerna som hittats i HBS-relaterad litteratur: återhämtning av benmineraltäthet (BMD) och kalciumtillskottslängd.

Med tanke på HBS-lösning med BMD-normaliseringskriterier varade HBS från 4,5 till 16 månader med ett medianvärde på 10 månader (tabell 3). Kalciumtillskott har rapporterats under hela 0,5 månader till 12 månader, med en median på 5,1 månader. . Med hjälp av denna information varar HBS mellan 10 och 12 månader. Vi föreslår därför termen ”Protracted Hungry Bone Syndrome” för att hänvisa till de fall där återhämtningen är särskilt långvarig och tar mer än ett år.

I en fallserie av patienter med HBS, förbättrade paratyroidektomi poäng för benmineraltäthet (BMD) på lårbenshalsen från 35 till 131 % ett år efter operationen, med hänsyn till basala BMD-värden från 0.234 till 0,564 g/cm2 och 1 års uppföljningsvärden på 0,541-0,942 g/cm2 . Den signifikanta återhämtningen från basala patologiska fynd till det värde över det normala som hittades hos vår patient stämmer överens med tidigare rapporterad BMD-återhämtning (tabell 3). Bentäthetsmätningar gjordes endast vid sjukhusintag och tre år efter operationen som öppenvård (tabell 2). De faktorer som bidrar till denna imponerande BMD-förbättring i vårt fall var upplösningen av primär hyperparatyreoidism och de höga mängder kalcium och D-vitamin som administrerades i över 42 månader för att behandla HBS.

Såvitt vi vet är det fall som presenteras här ett av de längsta HBS som rapporterats. Trots de beskrivna HBS-kriterierna som kräver återhämtning av benremineralisering tror vi att vår patient fortfarande har HBS, baserat på det faktum att hon fortsätter med oralt kalcium- och magnesiumtillskott för att bibehålla normala serumnivåer, normalt cirkulerande D-vitamin och normala höga PTH-nivåer.

4. Slutsats

HBS är en konsekvens av hyperparatyreoidism efter paratyroideektomi. Det är en sällsynt orsak till hypokalcemi, hypofosfatemi och hypomagnesemi som kräver adekvat behandling för att undvika komplikationer i de akuta och kroniska scenarierna. Vi föreslår termen ”Protracted Hungry Bone Syndrome” för att hänvisa till de fall med ett särskilt långvarigt förlopp av återhämtning som tar mer än ett år.

Interessentkonflikter

Författarna har inte rapporterat några ekonomiska intressen och inte heller några intressekonflikter.

Författarnas bidrag

Óscar Alfredo Juárez-León och Miguel Ángel Gómez-Sámano har bidragit lika mycket till detta arbete.

Acknowledgments

Óscar Alfredo Juárez-León vill tacka Gabriel Juarez och Guadalupe Leon för deras stöd. Miguel Ángel Gómez-Sámano vill tacka Luz del Carmen Abascal Olascoaga för hennes stöd.