Nanopartiklar med albuminbundet paklitaxel (nab-paklitaxel) godkändes 2005 för behandling av metastaserande bröstcancer, främst på grundval av en fas III-studie som jämförde administrering var tredje vecka av nab-paklitaxel 260 mg/m2 som en 30-minutersinfusion med standardpaklitaxel (s-paklitaxel) 175 mg/m2 som en 3-timmarsinfusion. Den primära slutpunkten för den totala svarsfrekvensen förbättrades med nab-paclitaxel (33 % mot 19 %), liksom mediantiden till tumörprogression (23 mot 16,9 veckor; tabell 1). Även om nab-paclitaxel gav en kortare infusionstid och utelämnande av premedicinering var det förknippat med mer perifer sensorisk neuropati av grad 3 (PSN; 10 % v 2 %; P < .001) tillsammans med illamående och diarré.1

Tabell 1. Resultatdata för försök med Nab-Paclitaxel vid metastaserad bröstcancer

En efterföljande fas II-studie på 302 patienter med metastaserad sjukdom tydde på att ett doseringsschema per vecka kunde vara att föredra. I denna studie jämfördes två doser nab-paclitaxel (150 och 100 mg/m2) administrerade dag 1, 8 och 15 i en 28-dagarscykel med en högre dos nab-paclitaxel (300 mg/m2) och docetaxel (100 mg/m2) administrerad var tredje vecka (tabell 1). Den totala svarsfrekvensen enligt prövarens bedömning förbättrades med båda nab-paclitaxelscheman som gavs varje vecka jämfört med scheman som gavs var 3:e vecka med antingen nab-paclitaxel eller docetaxel. Patienterna i nab-paclitaxel 150 mg/m2-gruppen fick också en förbättrad progressionsfri överlevnad jämfört med patienterna i docetaxel-gruppen (median 12,9 vs 7,5 månader).2 Dessutom förbättrades den totala överlevnaden i median med nab-paclitaxel 150 mg/m2 per vecka jämfört med 100 mg/m2 (33,8 vs 22,2 månader).3 När nab-paklitaxel 150 mg/m2 per vecka senare jämfördes med s-paklitaxel 90 mg/m2 per vecka och ixabepilon 16 mg/m2 per vecka (alla administrerade tillsammans med bevacizumab) i en fas III-studie visade nab-paklitaxel dock inte överlägsenhet i förhållande till s-paklitaxel per vecka (progressionsfri överlevnad, 9,3 v 11 månader) och var förknippat med större toxicitet.4 Som ett resultat av detta har nab-paclitaxel haft begränsad användbarhet i metastatisk miljö.

I neoadjuvant miljö har två randomiserade fas III-studier jämfört nab-paclitaxel med s-paclitaxel som en komponent i konventionella sekventiella taxananthracyklinregimer.5,6 I GeparSepto-studien (GBG 69) tilldelades 1 229 kvinnor med högrisk cT1 eller cT2-T4 primär bröstcancer slumpmässigt fyra cykler med antingen nab-paclitaxel eller s-paclitaxel dag 1, 8 och 15 var 21:e dag följt av epirubicin och cyklofosfamid i fyra cykler (tabell 2). På grundval av en planerad interimistisk säkerhetsanalys sänktes startdosen av nab-paclitaxel 150 mg/m2 till 125 mg/m2 på grund av oacceptabla frekvenser av PSN och behandlingsavbrott. Patienter med HER2-positiv cancer (human epidermal growth factor receptor 2) fick trastuzumab och pertuzumab samtidigt med kemoterapi följt av trastuzumab efter kirurgi för att fullfölja ett års HER2-riktad behandling. I den första rapporten från GeparSepto ökade patologiskt fullständigt svar (pCR) med nab-paclitaxel (38,4 % mot 29,0 %), och denna effekt bibehölls efter minskningen av startdosen. Explorativa subgruppsanalyser tydde på att förbättringen av pCR var begränsad till patienter med trippelnegativ subtyp: denna grupp hade en 22 % absolut ökning av pCR med nab-paklitaxel jämfört med s-paklitaxel (48 % v 26 %). Även om den totala pCR-procenten var högre hos patienter med HER2-positiva tumörer (62 % v 54 %) var skillnaderna inte statistiskt signifikanta (P = 0,13).5 Sammantaget tyder dessa första resultat på en potentiell roll för nab-paklitaxel vid trippelnegativ bröstcancer (TNBC) i tidiga stadier.

TABELL 2. Data om pCR för försök med neoadjuvant Nab-Paclitaxel vid tidig bröstcancer

De första resultaten från den andra fas III-studien visade dock inte på någon förbättring av pCR hos patienter med TNBC. I ETNA-studien (Evaluating Treatment with Neoadjuvant Abraxane) tilldelades 695 kvinnor med minst cT2-sjukdom slumpmässigt fyra cykler med nab-paclitaxel 125 mg/m2 eller s-paclitaxel 90 mg/m2 på dagarna 1, 8 och 15 var 28:e dag, följt av en antracyklinregim enligt läkarnas val (tabell 2). Denna studie, som var begränsad till patienter med HER2-negativ sjukdom, visade ingen signifikant skillnad i pCR mellan de två grupperna (22,5 % mot 18,6 %). Som väntat var pCR-procenten högre hos de 219 patienterna med TNBC, men den var likartad i båda armarna (41,3 % v 37,7 %).6 Lyckligtvis gav båda studierna möjlighet till efterföljande utvärdering av långtidsresultat som krävs för att i slutändan kunna definiera nab-paclitaxels roll i den neoadjuvanta inställningen.

Då GeparSepto utformades för att upptäcka en blygsam målökning av pCR från 33 % till 41 % över de subtyper som ingick i studien, hade studien en relativt stor urvalsstorlek som möjliggjorde en analys av invasiv sjukdomsfri överlevnad (iDFS) med adekvat styrka och korrelation mellan patologisk svarsstatus och iDFS.5 I artikeln som åtföljer denna ledare presenterar Untch et al7 de planerade iDFS-analyserna av GeparSepto, som skulle genomföras när cirka 248 iDFS-händelser hade inträffat; denna plan skulle ge 80 % effekt för att upptäcka ett riskförhållande (HR) på 0,70. Med en medianuppföljningstid på 49,6 månader hade 100 händelser rapporterats med nab-paclitaxel jämfört med 143 med s-paclitaxel (HR, 0,66; log-rank P = 0,0015), vilket motsvarade en kliniskt betydelsefull absolut förbättring av 4 års iDFS på 7,7 % (76,3 % till 84 %) med nab-paclitaxel. En minskning av startdosen minskade inte iDFS-fördelen med nab-paclitaxel (HR före dosminskning, 0,65; HR efter dosminskning, 0,67). Den långsiktiga fördelen med nab-paclitaxel var påfallande konsekvent i de förspecificerade undergrupperna. HR var 0,66 och 0,67 i den trippelnegativa undergruppen respektive i den hormonreceptorpositiva/HER2-negativa undergruppen. Bland patienterna med HER2-positiv status hade de med hormonreceptorpositiv sjukdom en HR på 0,68 och de med hormonreceptornegativ sjukdom en HR på 0,50. Andra sekundära slutpunkter (händelsefri överlevnad, DFS och distant DFS) gav liknande konsekventa resultat. Även om det rapporterades numeriskt färre dödsfall i nab-paclitaxel-armen (63 v 74) fanns det ingen statistiskt signifikant skillnad i total överlevnad (HR, 0,82; log-rank P = 0,2603).7

Som väntat hade betydligt färre patienter med pCR-status än de med kvarvarande sjukdom iDFS-händelser (8,9 % v 25,6 %). Av intresse är att även om det fanns minimala skillnader i iDFS enligt formuleringen av paclitaxel hos patienter med pCR (HR, 0,86; log-rank P = 0,658), fanns det betydligt färre iDFS-händelser bland patienter med icke-pCR-status i nab-paclitaxelkohorten (HR, 0,67; log-rank P = 0,015), vilket tyder på att patienter med restsjukdom fick större nytta av nab-paclitaxel än av s-paclitaxel. I undergruppsanalyser såg patienter med TNBC som hade statistiskt signifikanta förbättringar av pCR också förbättrad iDFS, vilket stöder den potentiella surrogatverkan av pCR för långsiktigt utfall i denna population. En liknande minskning av risken för iDFS-händelser påvisades dock i de andra subtyperna där en signifikant ökning av pCR inte hade påvisats7 . Således är ett misslyckande att väsentligt öka pCR kanske inte ett lämpligt mått att använda för no-go beslut vid utveckling av nya medel vid tidig bröstcancer.

Med tanke på den uppenbara fördelen i alla subtyper är det viktigt att ta hänsyn till säkerhetsdata för nab-paklitaxel 125 mg/m2 dosen i förhållande till s-paklitaxel, särskilt med avseende på PSN, den mest problematiska toxiciteten som är förknippad med administrering av veckovis paklitaxel. År 2017 publicerades en detaljerad analys av toxicitetsdata från GeparSepto tillsammans med de kriterier för dosmodifiering efter ändringen som användes för nab-paklitaxelkohorten, vilket innebar att behandlingen fördröjdes minst en vecka för PSN av grad 2, att efterföljande doser minskades till 100 mg/m2 och att schemat ändrades till administrering under 3 av 4 veckor. Nab-paclitaxel stoppades om PSN inte försvann till grad 1 inom 3 veckor, och det avbröts i alla fall av grad 3 eller 4 PSN.8 När dessa kriterier tillämpades var en startdos av nab-paclitaxel 125 mg/m2 fortfarande förknippad med nästan dubbelt så hög incidens av grad 2 PSN som rapporterades i s-paclitaxelgruppen (30,9 % mot 16,1 %) och nästan tre gånger så hög incidens av grad 3 eller 4 PSN (8,3 % mot 2,7 %). Även om mediantiden för förbättring från grad 2 till 4 PSN till grad 1 PSN var likartad i de båda grupperna (6 v 7 veckor) är persisterande grad 1 PSN fortfarande problematiskt för överlevande.7

Trots ökningen av PSN kräver den avsevärda och konsekventa förbättringen av iDFS som rapporterades i GeparSepto att man överväger resultatens kliniska påverkan på nuvarande neoadjuvanta regimer i de högriskpopulationer som rekryterades till studien. De HER2-positiva kohorter som behandlades med samtidig administrering av trastuzumab hade bättre resultat än deras HER2-negativa motsvarigheter. Patienter som fick nab-paclitaxel jämfört med s-paclitaxel hade en 4 års absolut förbättring av iDFS på 4 % i den hormonreceptorpositiva kohorten (88,6 % mot 92,5 %) och 8 % i den hormonreceptornegativa kohorten (81,7 % mot 89,6 %).7 KATHERINE-studien visade nyligen att adjuvant trastuzumab emtansin (T-DM1) gav betydande fördelar för att minska iDFS-händelser (ostratifierad HR, 0,50; P < .001) hos patienter med HER2-positiv bröstcancer och kvarvarande invasiv cancer efter neoadjuvant behandling9. Persisterande PSN från neoadjuvant nab-paclitaxel 125 mg/m2 kan utesluta administrering av T-DM1 eller påskynda utvecklingen av grad 2 PSN med T-DM1, vilket skulle resultera i minskad exponering eller tidigt avbrytande. Av denna anledning verkar den kliniska nyttan av nab-paclitaxel i den nuvarande behandlingen av HER2-positiv bröstcancer vara begränsad.

I den HER2-negativa populationen motiverar dock den kliniskt betydelsefulla absoluta förbättringen av 4-års iDFS på 9 %, oavsett hormonreceptorstatus (69,7 % v 78,8 % i hormonreceptornegativ status och 72,1 % v 81,1 % i hormonreceptorpositiv status) att nab-paclitaxel övervägs. I TNBC är den olösta frågan om karboplatin som en komponent i neoadjuvant terapi en störande faktor. Studierna GeparSixto10 , Cancer and Leukemia Group B study 4060311 och BrighTNess12 visade konsekvent på en betydande ökning av pCR med tillägg av karboplatin till s-paclitaxel, men en förbättring av långtidsresultaten genom tillägg av karboplatin har ännu inte kunnat påvisas på ett avgörande sätt. Toxicitetsdata från Brightness var anmärkningsvärda med avseende på minskad andel rapporterade PSN under administrering av antracyklinkomponenten efter tillägg av karboplatin till s-paclitaxel, vilket tyder på att ökad andel pCR kan uppnås utan att PSN ökar med hjälp av Brightness-behandlingsalgoritmen. På grundval av GeparSeptos långtidsdata bör läkare som inte införlivar karboplatin för TNBC på grund av bristen på övertygande långtidseffektdata överväga nab-paklitaxel som ett alternativ till s-paklitaxel. På samma sätt kan patienter med högre risk, hormonreceptorpositiv sjukdom som uppfyller GeparSeptos urvalskriterier också övervägas som kandidater för att ersätta s-paclitaxel med nab-paclitaxel.

Nyligen vid ASCO 2019 rapporterade ETNA-undersökarna att den sekundära ändpunkten 5 års EFS inte skiljde sig statistiskt signifikant mellan neoadjuvant nab-paclitaxel jämfört med s-paclitaxel.13 Icke desto mindre kan de robusta och kliniskt meningsfulla förbättringarna i iDFS som visades med den dos och det schema som användes i GeparSepto-studien ändå motivera att man överväger att ersätta s-paclitaxel med nab-paclitaxel i neoadjuvant terapi för patienter med HER2-negativ bröstcancer med högre risk.

© 2019 by American Society of Clinical Oncology