Genom att ge tillgång till drabbade neuroner erbjuder mänskliga inducerade pluripotenta stamceller (iPSc) en unik möjlighet att modellera mänskliga neurodegenerativa sjukdomar. Vi genererade humana iPSc från hudfibroblaster från barn med mukopolysackaridos typ IIIB. I denna dödliga lysosomala lagringssjukdom avbryter defekt α-N-acetylglukosaminidas nedbrytningen av heparansulfat (HS)-proteoglykaner och inducerar cellstörningar som dominerar i det centrala nervsystemet, vilket orsakar obeveklig utveckling mot allvarlig mental retardation. Delvis nedbrutna proteoglykaner, som påverkar signalering av fibroblasttillväxtfaktorn, ackumuleras i patientens celler. De försvårade isoleringen av framväxande iPSc om inte exogen tillförsel av det saknade enzymet rensade lagringen och återställde cellproliferationen. Efter flera passager fortsatte patientens iPSc, som var utsvultna på ett exogent enzym, att föröka sig i närvaro av fibroblasttillväxtfaktor trots HS-ackumulering. Överlevnad och neuraldifferentiering av patientens iPSc var jämförbara med opåverkade kontroller. Medan cellpatologin var blygsam i flytande neurosfärkulturer, uttryckte odifferentierade patient iPSc och deras neuronala avkomma cellstörningar bestående av lagringsvesiklar och allvarlig desorganisering av Golgiband i samband med modifierat uttryck av Golgimatrisproteinet GM130. Genexpressionsprofilering i neurala stamceller pekade på förändringar av extracellulära matrisbeståndsdelar och cell-matrixinteraktioner, medan gener som är associerade med lysosom- eller Golgiapparatens funktioner var nedreglerade. Sammantaget tyder dessa resultat på att patientens odifferentierade stamceller och neuroner reagerar bristfälligt på miljömässiga signaler, vilket möjligen påverkar Golgiorganisation, cellmigration och neuritogenes. Detta skulle kunna få potentiella konsekvenser för den neurologiska utvecklingen efter födseln, när HS-proteoglykanackumulering blir framträdande i det drabbade barnets hjärna.