Abstract

FUNDAMENTO: O objetivo deste estudo foi determinar a incidência e taxa de recorrência da síndrome folicular luteinizada nãorompida (LUF) em mulheres com infertilidade inexplicada submetidas à inseminação intra-uterina (IUI). MÉTODOS: Um total de 167 mulheres com infertilidade inexplicada que foram submetidas a 292 ciclos de inseminação intra-uterina (IUI) foram inscritas no estudo. Todas as pacientes foram tratadas com citrato de clomifeno, 50-150 mg/dia do 5º ao 9º dia do seu ciclo menstrual. O exame ultra-sonográfico para confirmar a ovulação foi realizado no dia da IUI (dia 0) e todos os dias seguintes por mais 3 dias (dias 1, 2 e 3). Um total de 69 mulheres que não conseguiram conceber no primeiro ciclo e 56 mulheres que não conseguiram conceber no segundo ciclo foram submetidas ao segundo e terceiro ciclos, respectivamente. RESULTADOS: Do total de 167 pacientes que foram submetidos ao primeiro ciclo, 42 (25%) tiveram LUF. A incidência de LUF foi de 56,5% em 69 pacientes que se submeteram a um segundo ciclo de tratamento IUI, dos quais 33 pacientes tiveram LUF no primeiro ciclo com taxa de recidiva de 78,6%. Em 56 pacientes que foram submetidos a 3 ciclos consecutivos, a incidência de FLU foi de 58,9% e a taxa de recidiva foi de 90%. Não foram registradas gestações em pacientes com FLU durante o período do estudo. CONCLUSÃO: A incidência e a taxa de recidiva de LUF estão significativamente aumentadas nos ciclos subseqüentes de IUI. Nessas pacientes, outras opções de tratamento da infertilidade podem ser justificadas.

Introdução

Síndrome do folículo não rompido (LUF) é definida como uma falha de ovulação na qual, apesar da ausência de ruptura folicular e liberação do oócito, o folículo não rompido sofre luteinização sob a ação do LH. Nesses casos, pôde-se observar produção normal de progesterona e duração da fase luteal do ciclo (Marik e Hulka, 1978; Hamilton et al., 1985; LeMaire, 1987). Esta forma de anovulação é considerada uma causa sutil de infertilidade feminina (LeMaire, 1987). LUF é vista em 10% dos ciclos menstruais de mulheres normais férteis (Killick e Elstein, 1987). Uma maior incidência tem sido relatada em mulheres inférteis (Marik e Hulka, 1978). A ocorrência de LUF tem sido ligada a muitas condições como infertilidade inexplicada, endometriose, aderências pélvicas e o uso de anti-inflamatórios não-esteróides (AINEs) (Marik e Hulka, 1978; Katz, 1988; Akil et al., 1996). LUF tem sido demonstrado tanto em ciclos espontâneos como estimulados (Craft et al., 1980). Este estudo foi realizado para determinar a incidência e a taxa de recorrência de LUF em mulheres inférteis com infertilidade inexplicada submetidas à inseminação intra-uterina (IUI).

Patientes e métodos

Este estudo foi realizado prospectivamente entre setembro de 2004 e julho de 2005. Um total de 167 mulheres inférteis com infertilidade inexplicada foram submetidas à IUI após tratamento com citrato de clomifeno para indução da ovulação. As investigações incluíram análise do fluido seminal, histerossalpingograma, teste de função tireoidiana e determinação das concentrações de FSH, LH, androgênio e prolactina. Estas tinham que estar dentro da faixa de normalidade antes de se iniciar a IUI. O citrato de clomifeno foi administrado em doses que variaram de 50 a 150 mg/dia a partir do quinto dia até o nono dia do ciclo menstrual. Foram excluídos do estudo pacientes com resistência ao citrato de clomifeno, hiperprolactinemia, endometriose, cisto ovariano detectado por ultra-som no 3º-5º dia do ciclo menstrual e pacientes com AINEs. Todos os pacientes foram instruídos a não receberem nenhum medicamento durante o ciclo de tratamento que não o citrato de clomifeno. A ultrassonografia transvaginal (3,5 mHz) foi realizada nos dias 8-10 do ciclo menstrual para verificar o crescimento folicular. Os diâmetros dos folículos foram medidos nos planos transversal e longitudinal, a partir dos quais foi calculado o diâmetro médio. Os folículos foram medidos a cada 2 dias até atingir um diâmetro de 14 mm; em seguida, foram realizadas medidas diárias. Quando o diâmetro folicular atingiu ≥18 mm, 10 000 UI de HCG foram administradas por via intramuscular, e a UII foi realizada 34-40 h posteriormente. O exame ultra-sonográfico foi repetido no dia da IUI, que foi considerado o dia 0. Isto foi repetido a cada 24 h por um total de até 3 dias (dias 1, 2 e 3). A ovulação foi diagnosticada com base no desaparecimento ou encolhimento do folículo pré-existente para pelo menos metade do seu tamanho original, com acumulação óbvia de líquido livre na bolsa de Douglas. O LUF foi diagnosticado caso não houvesse evidência de ovulação após a realização de quatro exames ultrassonográficos consecutivos. Quando a paciente apresentava mais de um folículo no ultra-som, o LUF era considerado na ausência de qualquer evidência de ruptura folicular de todos os folículos. O LUF foi realizado em todos os pacientes de 34 a 40 h após a administração do HCG, independentemente da condição folicular. Os pacientes que desenvolveram LUF foram informados sobre a diminuição das chances de concepção.

LH foi verificado diariamente a partir do dia da administração do HCG e 4 dias depois para confirmar o surto de LH. A progesterona sérica foi medida 1 semana após a inseminação. Todos os ensaios hormonais incluindo FSH, LH, estradiol (E2) e progesterona foram realizados em todos os pacientes por kits RIA padrão (Diagnostic Product Corporation, Los Angeles, Califórnia, EUA).

Resultados

Dados demográficos de 167 mulheres inférteis submetidas a 292 ciclos de IUI estão resumidos na Tabela I. A média de idade dos pacientes foi de 29 ± 4,8 anos, com uma variação de 19-43 anos. A média de duração da infertilidade foi de 6 ± 3,3 anos, com intervalo de 2-17 anos. Do total, 114 pacientes (68,3%) sofriam de infertilidade primária e 144 pacientes (86,2%) tinham menstruação regular. A histerossalpingografia demonstrou trompas de falópio bilaterais patenteadas em 152 de 167 (91%) e a trompa direita ou esquerda patenteada em 7 (4,1%) e 8 (4,8%) pacientes, respectivamente.

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Segundo a dose de citrato de clomifeno, houve 14 pacientes com 50 mg, 147 pacientes com 100 mg e seis pacientes com 150 mg. A incidência e as taxas de gravidez em 167 mulheres inférteis que foram submetidas a um único ciclo de IUI estão resumidas na Tabela II. Ruptura do(s) folículo(s) ovariano(s) foi confirmada em 125 pacientes (74,9%) com taxa de gravidez de 13,6% (17/125). A ausência de ruptura folicular documentada pela ultra-sonografia vaginal foi observada em 42 (25,1%) pacientes. Nenhuma gravidez ocorreu neste grupo.

Um total de 69 pacientes (dos quais 33 tinham LUF na primeira tentativa e não conseguiram conceber no primeiro ciclo) foram submetidos a um segundo ciclo de IUI. A incidência de LUF foi de 56,5%, o que foi significativamente maior em comparação com a observada no primeiro ciclo. A recidiva de LUF foi observada em 33 pacientes dos 42 que tiveram LUF em seu primeiro ciclo com taxa de 78,6%. Nove das 42 pacientes (21,4%) que apresentaram LUF no primeiro ciclo IUI apresentaram ruptura folicular no segundo ciclo, e a gravidez ocorreu em duas mulheres. Por outro lado, das pacientes que tiveram ruptura folicular no primeiro ciclo e não conceberam, 21 mulheres tiveram ruptura folicular posterior no segundo ciclo com ocorrência de gravidez em cinco casos, enquanto seis pacientes apresentaram LUF (Tabela III). Nenhuma gravidez ocorreu em pacientes que tiveram LUF no segundo ciclo IUI.

Seis pacientes dos quais três tiveram recorrência de LUF interromperam o tratamento após a conclusão do segundo ciclo.

A frequência e taxa de recorrência de LUF em 56 mulheres inférteis que passaram por três ciclos consecutivos de IUI estão resumidas na Tabela IV. A incidência de LUF foi de 58,9%. Não ocorreram gestações nestas pacientes. Das 30 pacientes que tiveram LUF nos dois ciclos anteriores, 27 (90%) apresentaram recorrência da síndrome no terceiro ciclo e três pacientes tiveram ruptura folicular sem ocorrência de gravidez. Por outro lado, 14 pacientes que tiveram ruptura folicular nos dois ciclos anteriores mostraram ruptura do(s) folículo(s) no terceiro ciclo, dos quais três mulheres conceberam. Quatro pacientes que tiveram ruptura folicular no segundo ciclo apresentaram LUF no terceiro ciclo. Em contrapartida, quatro pacientes que tiveram LUF no segundo ciclo apresentaram ruptura folicular no terceiro ciclo, dos quais um paciente concebeu. Comparando os níveis hormonais entre pacientes com ruptura e sem ruptura folicular, não foram encontradas diferenças significativas nos níveis de E2, progesterona luteal, FSH basal, LH basal ou surto de LH entre os dois grupos.

Discussão

LUF é a falha da ruptura do folículo ovulatório no exame ultra-sonográfico realizado diariamente do dia 10 ao 20 do ciclo, apesar dos índices normais de ovulação (Vermesh et al., 1987). Diferentes métodos têm sido utilizados para prever e detectar o momento da ovulação. Estes incluem o padrão de temperatura basal corporal (BBT), aumento progressivo do folículo pré-ovulatório, níveis médios de progesterona luteal, alterações do muco cervical e aumento dos níveis de LH no meio do ciclo (Moghissi, 1976; Queenan et al., 1980; Seibel et al., 1982; Nulsen et al., 1987). Destes, apenas o cirurgião de LH de ciclo médio foi considerado o preditor mais confiável (Vermesh et al., 1987). O ultra-som demonstrou ser o método de escolha para o diagnóstico de LUF (Hamilton et al., 1985). O mecanismo preciso pelo qual o folículo ovulatório falha em romper não é claro. Tem sido postulado que o LUF é uma consequência de uma reação inflamatória folicular crônica envolvendo inibição da síntese de prostaglandinas (Murdoch e Cavender, 1989). Outros postularam que a liberação aberrante de prolactina e defeito de fase luteal podem ser fatores contribuintes na fisiopatologia desta síndrome (Kugu et al., 1991). Mais recentemente, Zaidi et al. (1995) sugeriram que um defeito primário das células granulosas pode ser o mecanismo responsável por esta síndrome.

Os resultados deste estudo ilustram claramente que a incidência e a taxa de recorrência de LUF foram significativamente aumentadas em pacientes com infertilidade inexplicada que foram submetidos à IUI após estimulação com citrato de clomifeno. A incidência de LUF foi relatada como variando de acordo com o método de diagnóstico, como inspeção laparoscópica dos ovários e ultra-som ou concentrações de hormônio esteróide no líquido peritoneal (Temmerman et al., 1984; Hamilton et al., 1985; Bateman et al., 1990). A incidência em nosso estudo (25%) foi maior do que aquela relatada anteriormente por outros (Temmerman et al., 1984; Hamilton et al., 1985; Kugu et al., 1991). No estudo de Temmerman et al. (1984), a incidência de LUF foi de 11,8%. Entre 270 mulheres inférteis que foram submetidas a 600 ciclos de tratamento, Hamilton et al. (1985) relataram uma incidência de 6,7%. Mais recentemente, em um estudo de menor porte de Luciano et al. (1990), que incluiu 50 mulheres inférteis, foi relatada uma incidência de 6%. A maior incidência em nosso estudo em comparação com a relatada nos estudos acima mencionados pode ser referida à homogeneidade da população de nosso estudo em termos de causa de infertilidade e tratamento. Todos os pacientes do nosso estudo eram portadores de infertilidade inexplicável e todos foram tratados com citrato de clomifeno seguido de IUI. Estas observações são consistentes com os relatos anteriores (Koninckx e Brosens, 1982; Bateman et al., 1990; Luciano et al., 1990). Koninckx e Brosens (1982) relataram que o LUF ocorre estatisticamente mais frequentemente em mulheres com infertilidade inexplicada do que em um grupo controle. Por outro lado, Luciano et al. (1990) descobriram que 20% de seus pacientes que foram tratados com citrato de clomifeno tinham LUF. Resultados semelhantes foram relatados por Bateman et al. (1990). Estes achados levantam a possibilidade de implicação do citrato de clomifeno na etiologia do LUF pela ação central ou local que previne a ruptura folicular.

Neste estudo, os pacientes foram acompanhados por três ciclos consecutivos. A taxa de recidiva do LUF aumentou de 25% no primeiro ciclo para 78 e 90% no segundo e terceiro ciclos, respectivamente. Este achado é consistente com o relatado por outros (Liukkonen et al., 1984; Temmerman et al., 1984; D’Hooghe et al., 1996). Confiando na concentração de hormônios esteróides no líquido peritoneal, Temmerman et al. (1984) relataram uma taxa de recorrência de 95% em 20 mulheres inférteis. Nenhum dos seus pacientes tinha recebido tratamento com citrato de clomifeno. Uma taxa de recidiva de 34% em três ciclos consecutivos foi relatada por Liukkonen et al. (1984). Em suas séries, a inspeção laparoscópica da cavidade abdominal revelou endometriose em 20% das pacientes e hidrosalpinx bilateral e aderências em 8%. Em um estudo mais recente, D’Hooghe et al. (1996) realizaram 138 laparoscopias na fase luteal precoce de 52 ciclos em 32 babuínos femininos com pélvis normal (controles) e de 86 ciclos em 21 com endometriose, relatando uma taxa de recorrência de 30% no grupo de endometriose. Estes resultados contrastam com estudos anteriores nos quais os investigadores enfatizaram que o LUF está associado a índices hormonais normais sem taxa de recidiva nos ciclos subsequentes (Aksel, 1987; Luciano et al., 1990).

Neste estudo, não ocorreu nenhuma gravidez em pacientes com LUF. Isto está de acordo com relatos anteriores. Avaliando 220 primeiros ciclos de tratamento com gonadotrofina, Check et al. (1990) constataram que em 148 ciclos (67,3%) as pacientes tiveram evidência ultra-sonográfica de liberação de oócitos e gravidez ocorreu em 20 ciclos (13,5%). Em 56 ciclos, a liberação de óvulos foi indeterminada e a gravidez ocorreu em três mulheres (5,3%), enquanto em 16 ciclos (7,3%) não houve evidência ultra-sônica de liberação de óvulos e nenhuma das pacientes concebeu (0%). Os autores desse estudo concluíram que o diagnóstico ultra-sonográfico de LUF se correlaciona com a taxa de gravidez.

Uma das limitações desse estudo é o fato de não ter um grupo controle; além disso, investigou apenas o efeito do citrato de clomifeno. Outros estudos poderiam investigar a incidência de LUF com diferentes regimes de estimulação.

Em resumo, os resultados deste estudo ilustram que a incidência e as taxas de recorrência da síndrome de LUF são aumentadas significativamente em ciclos consecutivos estimulados com citrato de clomifeno. Existe uma possível implicação do citrato de clomifeno na etiologia da síndrome. Nesses casos, outras opções de tratamento da infertilidade podem ser justificadas.

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