Abstract

Proteina kinaza mTOR (ținta mecanică a rapamicinei) acționează ca un integrator central al căilor de semnalizare a nutrienților. Pe lângă rolul imunosupresor după transplanturile de organe solide sau în tratamentul unor cancere, în ultimii ani a apărut un alt rol promițător al inhibitorului mTOR ca terapie antiîmbătrânire. Tratamentul acut sau intermitent cu rapamicină are o oarecare asemănare cu restricția calorică în ceea ce privește efectele metabolice, cum ar fi o sensibilitate crescută la insulină. Cu toate acestea, inhibarea cronică a mTOR de către rapamicina macrolidă sau alți rapalogi a fost asociată cu intoleranța la glucoză și rezistența la insulină și poate provoca chiar diabet de tip II. Aceste efecte adverse metabolice limitează utilizarea inhibitorilor mTOR. Metforminul este un medicament utilizat pe scară largă pentru tratamentul diabetului de tip 2, care activează proteina kinaza activată de AMP (AMPK), acționând ca un mimetic al restricției calorice. În plus față de efectul de scădere a glucozei care rezultă din scăderea producției hepatice de glucoză și creșterea utilizării glucozei, metformina induce oxidări ale acizilor grași. Aici, trecem în revistă progresele recente în înțelegerea noastră privind consecințele metabolice referitoare la metabolismul glucozei induse de inhibitorii mTOR și le comparăm cu profilul metabolic provocat de utilizarea metforminei. Sugerăm, de asemenea, utilizarea metforminului concomitent cu rapalogii pentru a aborda farmacologic metabolismul deficitar al glucozei și pentru a preveni apariția diabetului zaharat nou-înființat după transplantul de organe solide, indus de tratamentul cronic cu rapalogi.

1. Introducere

Ținta mamiferelor a rapamicinei (mTOR) este o proteină kinază citoplasmatică de tip serină/treonină care aparține familiei fosfoinositid-3-kinazei, kinaza legată de PI3K, care funcționează ca un regulator central al metabolismului celular, al creșterii, proliferării și supraviețuirii. Este activată de nutrienți (glucoză, aminoacizi și lipide), factori de creștere, insulină și citokine inflamatorii . MTOR are o poziție unică de semnalizare intracelulară, integrând toți acești factori, și este un regulator critic al răspunsului imunitar, deoarece joacă un rol central în detectarea disponibilității nutrienților, a semnalizării citokinelor/factorilor de creștere și a factorilor costimulatori. Cu excepția inhibării proliferării celulelor T induse de interleukina-2, inhibitorii mTOR induc dezvoltarea celulelor Treg, suprimă proliferarea și maturarea celulelor dendritice și joacă atât de multe roluri complexe în relațiile încrucișate dintre celulele imunitare, inclusiv promovarea producției de citokine proinflamatorii în anumite circumstanțe .

Utilizarea din ce în ce mai frecventă a inhibitorilor mTOR în ultimii ani, ca imunosupresori atât în transplantul de organe solide, cât și în tratamentul anumitor tumori, cum ar fi carcinomul renal avansat, ne-a confruntat, de asemenea, cu dezvoltarea efectelor nedorite ale acestei terapii. Dezvoltarea efectelor adverse este în primul rând o consecință a pleiotropiei, un rol central al mTOR într-o varietate de căi de semnalizare care reglează metabolismul, creșterea și senescența. Printre cele mai frecvente efecte nedorite ale terapiei cu inhibitori mTOR se numără sindromul metabolic care implică hiperglicemie cu diabet zaharat (DM) de novo și dislipidemie.

Analiza retrospectivă a datelor din US Renal Data System ( pacienți cu transplant renal) a arătat că sirolimusul a fost asociat în mod independent cu un risc crescut de apariție a DM de novo . Pacienții tratați cu everolimus pot dezvolta diabet zaharat nou-înființat în până la 32% din cazuri, ca urmare a hiperglicemiei și a rezistenței la insulină . Prevalența hiperlipidemiei este semnificativ mai mare și apare la până la 75% dintre pacienții care sunt tratați cu inhibitori mTOR .

Cu toate acestea, faptele deja cunoscute că activitatea mTOR crescută este asociată cu rezistența la insulină și că restricția calorică și tratamentul pe termen scurt cu rapamicină au dus la o creștere a sensibilității la insulină și a absorbției de glucoză sugerează un rol contradictoriu sau dublu al mTOR și al inhibitorilor mTOR. În această trecere în revistă, vom evidenția și compara mecanismele terapiei cu inhibitori mTOR cu mecanismele de activare excesivă a mTOR care conduc la anomalii metabolice. În plus, vom discuta potențiale strategii terapeutice pentru a atenua aceste anomalii.

2. Căile de semnalizare mTOR și inhibiția farmacologică

mTOR este compus din două complexe multiproteice distincte cu funcții celulare diferite numite mTORC1 și mTORC2 . Complexul mTORC1 conține cinci componente: mTOR, care este subunitatea catalitică; proteina asociată reglării mTOR (Raptor); proteina letală pentru mamifere cu proteina Sec138 (mLST8); substratul Akt bogat în prolină 40 kDa (PRAS40); și proteina de interacțiune cu mTOR care conține domeniul DEP (Deptor) . Raptor și mLST8 reglează în mod pozitiv activitatea și funcțiile mTOR, în timp ce PRAS40 și Deptor sunt regulatorii negativi ai mTORC1 .

Principalul inhibitor al mTORC1 este complexul sclerozei tuberoase 1 (TSC1) și TSC2. Factorii de creștere, nutrienții, citokinele, hormonii, cum ar fi insulina, și nivelul de energie celulară activează mai multe căi, cum ar fi PI3K-Akt și RAS-proteina kinaza activată de mitogen (MAPK), ceea ce duce la inhibarea complexului TSC1-TSC2 . Ca o consecință, mTORC1 neinhibat, adică activat, mai departe prin intermediul S6 kinazei 1 (S6K1), a proteinei de legare 4E-1 (4EBP1), a kinazelor dependente de cicline (CDK) și a factorului 1α indus de hipoxie (HIF1α), promovează metabolismul energetic, sinteza proteinelor și lipogeneza, proliferarea și creșterea . De fapt, mTORC1 activat prin intermediul unei interacțiuni între Raptor și un motiv de semnalizare TOR (TOS) din S6K și 4EBP1 fosforilează S6K1 și 4EBP1 . S6K1 fosforilat fosforilează apoi S6 (proteina ribozomală 40S S6), sporind astfel traducerea ARNm. Rolul lui 4EBP1 este de a inhiba inițierea traducerii proteinelor. Acesta se leagă și inactivează factorul de inițiere a traducerii eucariote 4E (eIF4E) . Atunci când 4EBP1 este fosforilat de mTORC1, acesta se disociază de eIF4E, permițând creșterea traducerii ARNm și tranziția de la faza G1 la faza S . mTORC1 promovează, de asemenea, creșterea prin reglarea negativă a autofagiei, care este procesul central de degradare în celule, dar acest aspect depășește domeniul de aplicare al acestui articol .

Semnalizarea PI3K/Akt și mTOR sunt strâns interconectate. Legarea factorilor de creștere la receptorul factorului de creștere asemănător insulinei (IGFR), la receptorul factorului de creștere derivat din trombocite (PDGFR) sau la receptorul factorului de creștere epidermal (EGFR) generează un semnal în aval, care activează calea PI3K/Akt. Atunci când insulina se leagă de receptorul său de suprafață celulară, este promovată recrutarea substratului 1 al receptorului de insulină (IRS) cu activarea PI3K și producerea de fosfatidilinositol (3,4,5)-trisfosfat (PIP3) (figura 1) (figura 1). PIP3 se leagă de Akt și apoi angrenează această kinază în membrana celulară, pentru a fi activată prin fosforilare de către PDK1 . Akt activată fosforilează mai mulți substraturi din aval, inclusiv complexul TSC1/TSC2, activând astfel mTORC1 și efectorii din aval ai mTORC1 . Calea IRS din amonte este reglată negativ de calea mTOR-S6K1 prin intermediul unei fosforilări directe pe reziduuri specifice . Această degradare crescută a IRS1, cauzată de hiperfosforilarea pe reziduuri de serină/treonină, poate duce la rezistență la insulină asociată cu supraactivarea mTOR.

Figura 1

căile de semnalizare mTOR. IRS 1/2: insulin receptor substrate protein-1/2; PI3K: phosphoinositide 3-kinase; AKT: protein kinaza B; Grb 10: growth factor receptor-bound protein 10; AMPK: adenosine monophosphate-activated protein kinase; TSC1: complexul 1 al sclerozei tuberoase 1; TSC2: complexul 2 al sclerozei tuberoase; mTORC1: complexul 1 al mTOR; mTORC2: complexul 2 al mTOR; PDK: proteina kinaza 1 dependentă de fosfoinositidă.

În comparație cu mTORC1, se cunoaște mult mai puțin despre activatorii din amonte ai căii mTORC2. mTORC2 răspunde la factorii de creștere, cum ar fi insulina, prin asocieri directe cu ribozomul într-un mod dependent de PI3K . mTORC2 activează direct Akt prin fosforilarea motivului său hidrofob (Ser473) și SGK1, o kinază care controlează transportul ionilor și creșterea . Pierderea mTORC2 nu împiedică fosforilarea unor ținte ale Akt, cum ar fi TSC2, dar abolește complet activitatea SGK1 . Astfel, PI3K/Akt, pe lângă activarea mTORC2 prin promovarea asocierii sale cu ribozomii, controlează, de asemenea, activarea mTORC1 prin inhibarea TSC1/TSC2 dependentă de Akt . Cu excepția Akt și SGK1, PKC-α este o altă kinază activată de mTORC2, care reglează forma celulei prin afectarea citoscheletului de actină .

Original, s-a crezut că tratamentul acut cu rapamicină, spre deosebire de inhibarea mTORC1, nu perturbă semnalizarea mTORC2, dar date recente confirmă că există o specificitate de tip celular pentru sensibilitatea rapamicinei la asamblarea mTORC2 . În orice caz, deși mTORC2 răspunde mai puțin la rapamicină și rapalogi, o expunere prelungită la acești compuși duce la suprimarea asamblării mTORC2, cu o inhibiție consecventă a semnalizării Akt . În același timp, terapia cu rapalogs duce la o eficacitate redusă sau modificată, datorită existenței a numeroase bucle de feedback negativ în calea mTOR. A fost deja menționată fosforilarea directă a IRS1 de către calea mTOR-S6K1, care promovează degradarea IRS1 și downreglarea PI3K/Akt . Acesta este motivul pentru care rapalogii conduc la o scădere a feedback-ului negativ al căii mTOR-S6K1 asupra căii IRS, crescând astfel semnalarea factorului de creștere și Akt cu un potențial apoptotic scăzut. Acesta este unul dintre motivele pentru activitatea antitumorală insuficientă a inhibitorilor mTOR.

Cu toate acestea, indiferent de asocierea dintre supraactivarea mTOR și rezistența la insulină, rapalogii pot provoca, de asemenea, rezistență la insulină și hiperglicemie. Pentru a explica acest fenomen, este necesar să se analizeze efectele inhibării mTOR în mai multe organe, incluzând în primul rând pancreasul și ficatul.

3. Consecințele metabolice ale supraactivării mTOR

Creșterea postprandială a glucozei și a insulinei activează mTOR și, în consecință, proteina kinaza B (Akt) prin intermediul mTORC2. Activarea Akt duce la absorbția glucozei printr-o translocare crescută a GLUT4 către membrană în adipocite . Fosforilarea și dezactivarea GSK-3 de către Akt scade rata de fosforilare a glicogen-sintetazei și crește activitatea glicogen-sintetazei și acumularea de glicogen, cel mai important în ficat și mușchi . În plus, Akt controlează homeostazia glucozei prin fosforilarea și inhibarea FOXO1, un factor de transcripție care reglează gluconeogeneza . În plus, mTORC2 promovează sinteza glicogenului și scade gluconeogeneza în ficat .

După cum am menționat deja, este important să subliniem că atât nutrienții cât și insulina activează mTOR, dar mTOR-ul supraactivat cauzează în continuare rezistența la insulină prin cel puțin două mecanisme . S6K1 activat de mTORC1 determină fosforilarea și degradarea substratului 1/2 al receptorului de insulină, afectând astfel semnalizarea insulinei. Prin afectarea proteinei 10 legată de receptorul factorului de creștere, mTORC1 poate provoca, de asemenea, rezistența la insulină. Eliminarea lui S6K1 este suficientă pentru a îmbunătăți sensibilitatea la insulină la șoareci și la rozătoarele hrănite cu grăsimi, în timp ce calea mTOR activată duce la o afectare a semnalizării insulinei și la rezistență la insulină . La om, perfuzia de aminoacizi activează calea mTOR/S6K1 și, în consecință, determină rezistența la insulină în mușchii scheletici .

Astfel, supraactivarea mTOR în ficat, mușchi, țesuturi adipoase și pancreas duce la rezistență la insulină. Inițial, mTORC1 stimulează funcțiile celulelor β, determinând o secreție crescută de insulină și expansiunea și hipertrofia celulelor β. Axa mTORC2-Akt afectează în mod pozitiv masa celulelor β prin promovarea proliferării și supraviețuirii . În cursul ulterior al stimulării cronice a mTOR, mTOR face ca celulele β să devină rezistente la IGF-1 și la insulină, favorizând moartea celulară . Aceasta înseamnă că mTORC1 supraactivat în celulele β din pancreas determină o secreție crescută de insulină pentru a compensa rezistența la insulină, dar, în cele din urmă, duce la insuficiența celulelor β.

Activitatea mTOR afectează și metabolismul lipidic. Semnalarea promovează lipogeneza în ficat. Prin intermediul proteinei de legare a elementelor de reglementare a sterolului (SREBP), mTOR promovează lipogeneza în ficat . MTORC1 stimulat de insulină sporește lipogeneza și stocarea lipidelor, în timp ce inhibă lipoliza, β-oxidarea și cetogeneza. MTORC1 activat are un impact asupra a trei lipaze: lipaza trigliceridelor adipoase (ATGL), lipaza sensibilă la hormoni (HSL) și lipaza lipoproteică (LPL) . În adipocite, ATGL catalizează lipoliza triacilglicerolului în diacilglicerol, iar apoi HSL transformă diacilglicerolul în monoacilglicerol. mTORC1 reduce activitatea HSL și scade activitatea LPL extracelulară, care este importantă pentru absorbția lipoproteinelor în țesuturi. Activarea mTORC1 reduce producția de corpi cetonici prin inhibarea activității PPAR-α în ficat .

Prin coordonarea diferitelor niveluri ale expresiei genice, mTORC1controlează masa și funcțiile mitocondriale. Pierderea lui mTORC1 în mușchiul șoarecilor reduce funcția oxidativă și masa musculară, ceea ce duce la o moarte precoce . Pierderea mTORC1 sau tratamentul cu rapamicină reduce expresia coactivatorului 1-alfa al receptorului activat de proliferatorul peroxisomului (PGC-1α) și inhibă complexul PGC-1α cu factorul de transcripție yin-yang 1 YY1 . Rapamicina scade expresia genică a PGC-1-alfa, a receptorului alfa legat de estrogen și a factorilor respiratori nucleari, care sunt regulatori transcripționali mitocondriali, ceea ce duce la o scădere a expresiei genice mitocondriale și a consumului de oxigen. YY1 reglează expresia genelor mitocondriale și este o țintă comună a mTOR și PGC-1alpha. Inhibarea mTOR are ca rezultat faptul că YY1 nu reușește să interacționeze și este coactivat de PGC-1alpha, scăzând astfel funcția oxidativă mitocondrială .

În cele din urmă, rezistența la insulină datorată activității mTOR crescute, caracterizată prin creșterea gluconeogenezei hepatice, reducerea absorbției glucozei de către mușchi și apoptoza celulelor β pancreatice, duce la diabet de tip II. Luând în considerare faptul că rezistența la insulină și complicațiile asociate, cum ar fi retinopatia, neuropatia și nefropatia, pot preceda diagnosticul de diabet de tip II, se pune problema posibilității de prevenire a complicațiilor diabetice prin inhibarea farmacologică a căii mTOR.

4. Intoleranța la glucoză indusă de inhibitorii mTOR

Este evident că mTOR are roluri multiple în metabolism și, atunci când este supraactivată de supraîncărcarea cu nutrienți și obezitate, participă la provocarea intoleranței la glucoză și a rezistenței la insulină. Restricția calorică, care înseamnă o reducere a aportului caloric, menținând în același timp o nutriție adecvată, îmbunătățește toleranța la glucoză și sensibilitatea la insulină și prelungește durata de viață . Având în vedere ipoteza că rapamicina este un mimetic al înfometării, a fost sugerat rolul său în inversarea rezistenței la insulină. Tratamentul acut cu rapamicină (injecție unică) crește sensibilitatea la insulină și absorbția de glucoză . La voluntarii sănătoși, o singură doză de rapamicină ca pretratament abrogă rezistența la insulină indusă de nutrienți . În contrast cu rezultatele tratamentului acut sau intermitent cu rapamicină, tratamentul cronic cu rapamicină afectează homeostazia glucozei. În mod paradoxal, tratamentul cronic cu rapamicină duce la intoleranță la glucoză atât la animale, cât și la oameni . Deși tratamentul cronic cu rapamicină reduce conținutul de grăsime, acesta promovează, de asemenea, rezistența la insulină, intoleranța la glucoză și gluconeogeneza în ficat. În ciuda îmbunătățirii semnalizării insulinei în ficatul șobolanilor tratați cu rapamicină, care a reieșit din blocarea buclei de feedback negativ mTOR/S6K1, inducerea căii gluconeogene în ficat potențează intoleranța la glucoză . Deși țesutul adipos alb și mușchii scheletici preiau glucoza în mod normal ca răspuns la stimularea continuă a insulinei în timpul tratamentului cronic cu rapamicină, rezistența hepatică la insulină este un factor major care contribuie la afectarea homeostaziei glucozei . S-a demonstrat că suprimarea gluconeogenezei hepatice mediată de insulină este direct mediată de întreruperea mTORC2 indusă de rapamicină . Cu excepția inhibării mTORC2, tratamentul cronic cu rapamicină contribuie la rezistența la insulină, din cauza incapacității de a activa β-oxidarea acizilor grași și cetogeneza, ceea ce duce la un dezechilibru în metabolismul lipidic . În plus, un tratament prelungit cu rapamicină duce la scăderea viabilității celulelor β și la scăderea secreției de insulină, probabil prin inhibarea mTORC2 . Această toxicitate crescută a celulelor β indusă de tratamentul cronic cu inhibitori mTOR ar putea fi o punte care să conducă la apariția unui nou debut al diabetului zaharat după transplanturile de organe solide, impunând necesitatea dezvoltării unor strategii de evitare a acestui efect advers.

5. Rolul metforminei în inversarea rezistenței la insulină induse de inhibitorii mTOR

Semnificația clinică a rezistenței la insulină este asociată cu boala coronariană și accidentul vascular cerebral ischemic . Metforminul, un medicament antidiabet prescris pe scară largă, este o biguanidă și reprezintă prima linie de tratament pentru diabetul zaharat de tip II . Aceasta nu numai că scade hiperglicemia în primul rând prin scăderea gluconeogenezei hepatice, dar crește, de asemenea, sensibilitatea la insulină și scade nivelul lipidelor din sânge . Cu toate acestea, pe lângă tratamentul diabetului zaharat de tip II, metformina și-a demonstrat efectul benefic în bolile legate de îmbătrânire, cum ar fi cancerul și bolile cardiovasculare . În toate aceste afecțiuni legate de îmbătrânire, metformina a obținut efecte similare cu cele ale tratamentului cu rapamicină. Mai multe studii epidemiologice au confirmat faptul că tratamentul diabetului de tip II cu metformină a fost asociat cu o reducere a incidenței cancerului și a deceselor legate de cancer . Diferite modele experimentale pe animale au evidențiat, de asemenea, diferite efecte anticancerigene și de prolongevitate în funcție de doză, sex și vârstă la debutul tratamentului cu metformină .

Mecanismele moleculare ale metforminei sunt doar parțial înțelese. Au fost studiate multiplele mecanisme de acțiune, sugerând inhibarea lanțului respirator mitocondrial (complexul I) ca principal mod de acțiune. . Ca urmare, o scădere a stării energetice celulare, cu un raport AMP : ATP celular crescut, activează proteina kinaza activată de AMP (AMPK), care inhibă semnalizarea mTORC1 în ficat, locul principal de acțiune al metforminei, cu diferite efecte în aval . La o doză mai mică, metforminul necesită AMPK și TSC pentru a inhiba mTORC1, în timp ce la o doză mai mare, acest efect este independent de AMPK și TSC . În orice caz, metforminul scade sinteza proteinelor hepatice printr-un mecanism care implică un efect inhibitor asupra mTORC1. Prin inducerea fosforilării factorului de amplificare GLUT4, metforminul îmbunătățește absorbția periferică a glucozei, crescând astfel sensibilitatea la insulină. În plus, metformină diminuează suprimarea indusă de insulină a oxidării acizilor grași . Efectul pare să fie atribuit unei stimulări a AMPK și reducerii conținutului de malonil-CoA în mușchi.

Toate aceste efecte metabolice sunt aproape identice cu efectele foamei, adică ale restricției alimentare. S-a demonstrat că șoarecii tratați cu metformină au avut un profil transcripțional asemănător cu cel al șoarecilor supuși la restricție alimentară . Deși atât rapamicina, cât și restricția alimentară inhibă lipogeneza și activează lipoliza cu consecința creșterii nivelului seric al acizilor grași neesterificați, spre deosebire de restricția alimentară, rapamicina nu activează β-oxidarea . Având în vedere că cele două caracteristici principale ale tulburării metabolice cauzate de rapamicină sunt stimularea gluconeogenezei în ficat și scăderea β-oxidării, metformina se impune ca o potențială soluție. Deoarece scăderea oxidării acizilor grași este asociată cu dezvoltarea rezistenței la insulină, oxidarea acizilor grași indusă de metformină ar putea contribui la creșterea sensibilității la insulină. Adăugarea metforminei la tratamentul cronic cu rapamicină poate oferi o abordare terapeutică pentru a trata rezistența la insulină și dislipidemia. Cea mai mare parte a literaturii de specialitate discută utilizarea combinată a metforminei și rapamicinei în scopul tratării îmbătrânirii și a bolilor legate de îmbătrânire. O altă opțiune sugerată pentru prevenire, adică tratarea tulburărilor metabolice cauzate de rapamicină, este o aplicare intermitentă a rapamicinei, ținând cont de faptul că, după încetarea tratamentului cu rapamicină, rezistența la insulină și intoleranța la glucoză sunt reversibile. Este clar că această abordare nu poate fi utilizată la pacienții tratați cu terapie imunosupresoare pentru a preveni respingerea transplantului sau la pacienții care iau inhibitori mTOR ca tratament anticanceros, unde terapia cu inhibitori mTOR trebuie să fie continuă.

Studiul efectuat până în prezent a rezumat efectele rapamicinei asupra mTORC1 și mTORC2, arătând faptul că un tratament pe termen lung cu rapamicină, pe lângă mTORC1, perturbă și mTORC2, provocând astfel toxicitatea celulelor β și rezistența la insulină . Acest efect al inhibării mTORC2 a fost confirmat in vivo în mai multe țesuturi, inclusiv în ficat, țesut adipos alb și mușchi scheletic . Având în vedere presupunerea că efectele imunosupresoare ale rapamicinei sunt mediate predominant prin intermediul mTORC1, se poate presupune că inhibitorii specifici mTORC1 ar obține aceleași efecte imunosupresoare ca și rapamicina, dar fără nicio toxicitate mediată de mTORC2. Această presupunere ar putea funcționa atunci când inhibitorii mTOR sunt utilizați ca terapeutice antiîmbătrânire, deoarece inhibarea mTORC1 ar obține efectele dorite prin evitarea tulburărilor metabolice cauzate de inhibarea mTORC2 .

Ar fi așa dacă inhibitorii specifici mTORC1 ar fi utilizați ca medicamente imunosupresoare? Se pare că efectele imunosupresoare importante ale terapiei cu inhibitori mTOR sunt mediate de inhibarea atât a mTORC1 cât și a mTORC2. În plus față de inhibarea proliferării celulelor T și blocarea maturării celulelor dendritice, una dintre caracteristicile proprietăților imunoregulatoare ale inhibitorilor mTOR este dezvoltarea Tregs a căror diferențiere și expansiune sunt suprimate de activitatea mTORC2 . Aceasta înseamnă că inhibarea specifică a mTORC1 în celulele aparținând sistemului imunitar fără întreruperea mTORC2 poate duce la o imunosupresie insuficientă.

Există unele indicii că alți rapalogi, cum ar fi everolimus și temsirolimus, obțin un grad mai scăzut de inhibiție a mTORC2 și, prin urmare, un grad mai scăzut de rezistență la insulină, dar acest lucru trebuie încă confirmat în alte studii .

În orice caz, necesitatea utilizării constante a inhibitorilor mTOR după transplanturile de organe solide, cum ar fi transplantul renal, împiedică regimul de aplicare intermitentă a rapamicinei sau utilizarea rapamicinei în doze mai mici. În încercarea de a rezolva această problemă, și anume de a preveni rezistența la insulină și apariția unui nou diabet după un transplant de rinichi, a fost sugerată terapia combinată de rapamicină și metformină . Prin inducerea AMPK la doze relevante din punct de vedere clinic, metforminul inhibă mTORC1, contribuind la reducerea dozei de rapalog și a efectelor metabolice adverse asociate. În cazul în care pacienții cu transplant renal au , metformină poate fi prescrisă pentru tratamentul diabetului zaharat de tip 2 preexistent sau al diabetului zaharat nou-înființat .

6. Concluzie

Încercăm să arătăm că utilizarea metforminei este posibilă și pentru a preveni apariția diabetului zaharat după un transplant renal. Până în prezent, nu au fost efectuate studii care să investigheze rolul metforminei în prevenirea diabetului zaharat nou-înființat după un transplant. Viitoarele cercetări pot avea ca rezultat ghiduri clinice, care ne vor permite să contracarăm mai bine efectele adverse mediate de rapalog.

Conflicte de interese

Autorii declară că nu au conflicte de interese.

Recunoștințe

Acest articol a fost sprijinit prin granturi din partea Ministerului Științei și Tehnologiei din Republica Serbia (nr. 175089 și 175097). De asemenea, autorii mulțumesc Hemofarm AD pentru sprijinul suplimentar acordat pentru publicarea acestei lucrări.

.