Sindromul KBG (Orpha 2332; MIM 148050) a fost descris pentru prima dată în 1975 de Herrmann et al. ca un nou „sindrom de malformație/retardare” în trei familii. Întârzierile în dezvoltare, statura mică, trăsăturile dismorfice și macrodonția au fost constatări comune în aceste familii. Afecțiunea a fost denumită sindromul KBG după inițialele numelor de familie ale celor trei familii originale . Deși inițial a fost descrisă ca o afecțiune autosomal dominantă, rapoartele ulterioare au arătat că bărbații erau mult mai grav afectați decât femeile; prin urmare, timp de mulți ani, moștenirea legată de X a rămas o posibilitate. Familiile ulterioare au susținut moștenirea autosomal dominantă, care a fost confirmată prin demonstrarea variantelor ANKRD11 cauzale la persoanele afectate . Rămâne încă necunoscut motivul pentru care femelele sunt mai puțin grav afectate.

Epidemiologie

Au fost raportate peste 100 de cazuri de sindrom KBG . Sindromul KBG a fost inițial considerat a fi destul de rar, totuși este probabil subdiagnosticat din cauza caracteristicilor ușoare . Caracteristicile sunt de obicei prezente la naștere, dar pot fi dificil de recunoscut până când întârzierile de dezvoltare sunt evidente sau până la erupția dinților permanenți. De asemenea, este probabil ca acest sindrom să fie diagnosticat mai puțin frecvent, deoarece caracteristicile nu sunt severe și destul de comune printre alte tulburări . Sindromul este pan-etnic.

Constatări clinice și istorie naturală

Următorul rezumat prezintă constatările tipice ale sindromului KBG:

Constatări cranio-faciale (60-80% din indivizii raportați): Față triunghiulară, brahicefalie, sinofiză și hipertelorism. O punte nazală proeminentă înaltă, nări anteversate, filtrum lung și buza superioară subțire sunt, de asemenea, frecvente (Fig. 1).

Constatări dentare (85% dintre indivizii raportați): Macrodonția, în special a incisivilor centrali maxilari permanenți, este o constatare principală și este prezentă la majoritatea indivizilor afectați, dar nu la toți . Aceasta este de obicei definită ca fiind mai mare sau egală cu 10 mm la bărbați și 9,7 mm la femei . Se pot observa, de asemenea, dinți despicați, incisivi în formă de lopată, hipoplazie a smalțului, oligodonție, gropi dentare și mameloni supranumerari (protuberanțe rotunjite prezente pe marginea tăioasă a unui dinte incisiv) (Fig. 2).

Constatări scheletice (75% din indivizii raportați): Anomaliile scheletice sunt frecvente și variabile în rândul indivizilor afectați. Cele mai frecvente sunt anomaliile costovertebrale . Statura mică (sub -1 SD) este, de asemenea, observată la peste jumătate dintre pacienții cu sindrom KBG . Întârzierea vârstei osoase este o constatare suplimentară . O fontanela anterioară mare cu închidere întârziată poate fi, de asemenea, observată . Alte anomalii pot include coaste anormale, brahidactilie, clinodactilie, cifoză, scolioză, displazie de șold, anomalii ale sternului și oase Wormiane în craniu . (Fig. 3).

Constatări neurologice

Abilități intelectuale în copilărie (93% dintre indivizii raportați au avut întârzieri în dezvoltare): Abilitățile cognitive pot fi destul de variabile între indivizi. Majoritatea pacienților vor avea un anumit grad de întârziere în dezvoltare, în special în vorbire . Nu au fost raportate cazuri de regresie. Vârsta medie pentru mers a fost de 21 de luni . Vârsta medie pentru primele cuvinte a fost de 36 de luni . Unii copii frecventează clasele obișnuite în timp ce alții au nevoie de educație specială .

Abilități intelectuale la vârsta adultă: Nu este neobișnuit ca IQ-ul verbal să depășească IQ-ul de performanță. Nivelurile de dizabilitate pot varia de la tulburări ușoare de învățare, în special la femei, la dizabilități intelectuale moderate, în special la bărbați . Finalizarea unui liceu obișnuit fără sprijin suplimentar pare să fie rară; cu toate acestea, unii adulți raportați au finalizat o școală de meserii. Mai mult de jumătate au avut locuri de muncă și au fost autosuficienți.

Crize (până la 50% dintre persoanele raportate): La pacienți au fost raportate anomalii EEG, cu sau fără convulsii. Vârsta de apariție poate fi de la copilărie până la adolescență . Tipul de epilepsie este nespecific, deși convulsiile tonico-clonice sunt cele mai frecvente. Tratamentul cu medicamente antiepileptice s-a dovedit a fi eficient în majoritatea cazurilor. Mulți pacienți au remisiune a simptomelor după adolescență .

Malformații cerebrale: Au fost raportate unele anomalii cerebrale, deși acestea sunt variabile și nu sunt incluse ca parte a criteriilor de diagnostic sugerate. Aceste anomalii includ hipoplazia vermisului cerebelos , cysterna magna mărită, malformația Chiari I, meningomielocele , și heterotopia nodulară periventriculară . Frecvența anomaliilor cerebrale nu a fost stabilită în cohorte mari.

Psihiatrice (50-70% din indivizii raportați): Problemele comportamentale sunt frecvente în rândul pacienților cu sindrom KBG, deși pot fi variabile. Problemele mai ușoare pot include o concentrare slabă și mișcări neliniștite. Problemele mai severe pot include obsesii și deteriorarea comportamentului atunci când sunt schimbate rutinele. Anxietatea și timiditatea nu sunt neobișnuite, la fel ca și rapoartele privind dificultatea de a înțelege situațiile sociale. . În timp ce problemele de comportament sunt frecvente în rândul acestor persoane, tulburarea de spectru autist a fost raportată în frecvențe variabile, sugerând o distorsiune de constatare .

Auzul (25-31% dintre persoanele raportate au avut pierderi de auz): S-a demonstrat că otita medie recurentă cauzează pierderea auzului la unii pacienți cu KBG. Toate tipurile de pierdere a auzului, conductivă, mixtă și neurosenzorială, au fost raportate în asociere cu boala, pierderea conductivă fiind cea mai frecventă. Au fost raportate și alte probleme otolaringologice, cum ar fi fisura palatină moale, uvula bifidă și insuficiența velofaringiană .

Constatări gastrointestinale: Dificultățile de hrănire, boala de reflux gastroesofagian și constipația au fost toate raportate în rândul pacienților cu sindrom KBG .

Alte constatări: Testiculele nedeschise au fost raportate la 25-35% dintre bărbați . Diverse constatări oculare au fost raportate cu sindromul KBG. Deși nu sunt frecvente, acestea includ strabism, cataractă bilaterală congenitală, miopie mare și megalocornee . Pubertatea avansată, unele necesitând tratament, a fost raportată la unele persoane. Defectele cardiace au fost raportate la aproximativ 10-26% dintre indivizi, inclusiv defecte septale atriale (ASD) și defecte septale ventriculare (VSD), printre altele . A fost raportată, de asemenea, hipertricoza .

Diagnosticul sindromului KBG

Un diagnostic clinic de sindrom KBG trebuie suspectat la un individ cu două sau mai multe dintre constatările evidențiate de un asterisc SAU o constatare evidențiată de un asterisc cu cel puțin alte două constatări:

• ▪ *Macrodonție a incisivilor centrali superiori permanenți

• ▪ *Târzie de dezvoltare sau dizabilitate intelectuală ușoară/moderată sau dificultăți de învățare asociate cu probleme de comportament

• ▪ *Aspect facial caracteristic

• ▪ *Post-natal de statură mică

• ▪ *Rucă de gradul 1 cu sindromul KBG

• ▪ Pierdere de auz de transmisie datorată otitei medii recurente

• ▪ Anomalii palatine

• ▪ Descoperiri ale părului (de ex. linia părului joasă, păr aspru)

• ▪ Vârsta osoasă întârziată (>2SD sub medie)

• ▪ Fontanela anterioară mare cu întârziere închidere

• ▪ Constatări la mână

• ▪ Anomalii costovertebrale

• ▪ Scolioză

• ▪ Scolioză

  .

• ▪ Anomalii EEG cu sau fără convulsii

• ▪ Dificultăți de hrănire

• ▪ Criptorhidie la bărbați

O variantă de ADN patogenă sau probabil patogenă care implică gena ANKRD11 confirmă diagnosticul. Absența unei mutații ANKRD11 nu exclude diagnosticul de sindrom KBG.

Etiologie

Variantele de un singur nucleotid și indelurile mici în cadrul ANKRD11 reprezintă aproximativ 83% din variantele patogene, iar variantele mai mari de număr de copii (în principal deleții) care implică ANKRD11 detectabile prin microarray cromozomial reprezintă aproximativ 17% .

În prezent nu există corelații definitive genotip-fenotip. Dovezile preliminare sugerează că indivizii cu o microdeleție care implică doar ANKRD11 tind să aibă mai puțină implicare neurologică decât purtătorii de mutații intragenice . Indivizii cu o deleție mai mare, care înglobează ANKRD11 și alte gene din jur, par să aibă un risc crescut de anomalii neurocomportamentale . De asemenea, s-a observat că indivizii cu microdeleții au o incidență mai mare de defecte cardiace congenitale, astigmatism și trombocitopenie decât cei cu mutații intragenice .

Sindromul este considerat a fi complet penetrant, cu expresivitate variabilă. Bărbații tind să fie mai grav afectați decât femelele din motive necunoscute . Variabilitatea intrafamilială este frecvent raportată .

Diagnostic diferențial

În timp ce multe caracteristici sunt prezente de la naștere, poate fi dificil de diagnosticat din cauza caracteristicilor ușoare sau vagi care se suprapun cu alte sindroame . Sindromul Cornelia de Lange (CdLS) ușor are multe constatări similare, inclusiv trăsăturile faciale, întârzierea dezvoltării, întârzierea creșterii, pierderea auzului și criptorhidismul. Cu toate acestea, persoanele cu CdLS tind să aibă circumferința capului mai mică și grade mai mari de dizabilitate intelectuală . Sindromul Russell Silver (RSS) are, de asemenea, o suprapunere cu sindromul KBG, prezentând trăsături faciale similare, întârziere în dezvoltare, retard de creștere și criptorhidism. Cu toate acestea, indivizii cu RSS au de obicei un retard de creștere cu debut prenatal și asimetrie a membrelor . Sindromul Aarskog are trăsături similare cu sindromul KBG, inclusiv statură scurtă, trăsături faciale, macrodonție, brahidactilie, anomalii vertebrale și criptorhidism. Cu toate acestea, acești indivizi au de obicei un IQ normal și un scrot caracteristic .

Caracterizarea moleculară a ANKRD11

Variante intragenice și microdeleții, inclusiv ANKRD11, au fost raportate pentru a duce la sindromul KBG . Șaptezeci și nouă dintre cele 86 de variante ANKRD11 raportate anterior la pacienții cu sindrom KBG sunt trunchiate și majoritatea acestora se grupează la al nouălea exon (NM_013275.5), fiind raportate până în prezent doar o mână de mutații recurente (Fig. 4, Fișierul suplimentar 1: Tabelul S1). Doar patru variante ANKRD11 cu sens greșit au fost raportate ca fiind cauza sindromului KBG (Fig. 4, Fișierul suplimentar 1: Tabelul S1). Cu toate acestea, fenotipul a fost fie ușor, fie absent la unii heterozigoți cu variante missense; variantele missense trebuie interpretate cu prudență. Confirmarea cauzalității variantelor missense rare necesită mai mulți indivizi afectați neînrudiți cu aceeași variantă sau co-segregarea variantelor cu fenotipul în cazurile familiale. O variantă missense de novo la o persoană cu suspiciune clinică ridicată susține diagnosticul. Prevalența variantelor trunchiate indică haploinsuficiența ca fiind cauza de bază a bolii. Acest mecanism este susținut de rapoartele de microdeleție care au ca rezultat pierderea completă a regiunii codificatoare a ANKRD11 . Cu toate acestea, este posibil ca un mecanism de acțiune dominant-negativ să suplinească haploinsuficiența la pacienții care poartă o variantă care lasă intactă extremitatea N-terminală a proteinei .

ANKRD11 este localizat pe brațul lung al cromozomului 16 și codifică pentru proteina Ankyrin repeat domain-containing protein 11. ANKRD11 conține patru domenii: un domeniu de repetare a anchirinei, un domeniu de activare a transcripției și două domenii de reprimare a transcripției (Fig.4). Rapoartele anterioare arată că ANKRD11 se localizează în principal în nucleu . ANKRD11 interacționează direct cu proteina supresoare de tumori TP53 și s-a demonstrat că fluctuează în abundență în timpul progresiei ciclului celular . Acesta acționează, de asemenea, ca un coregulator. ANKRD11 interacționează cu coactivatorii p160 și cu mai mulți corepresori HDAC, ceea ce duce la inhibarea activării transcripționale dependente de ligand . Mai recent, s-a demonstrat că ANKRD11 reglează dezvoltarea neuronală prin dirijarea acetilării histonelor și a expresiei genice.

Model de șoarece

Ortologul de șoarece Ankrd11 are o identitate de 79% la nivel de aminoacizi cu ANKRD11 uman. Un screening de mutageneză indusă chimic (N-etil-N-nitrozouree; ENU) a generat alela Ankrd11Yod/+, o mutație missense la un reziduu foarte conservat (E2502K) . Șoarecele Ankrd11Yod/+ sau Yoda a fost raportat înainte de identificarea mutațiilor ANKRD11 în sindromul KBG. Șoarecii Yoda prezintă anomalii craniofaciale care includ oase nazale deformate, boturi scurtate și cranii mai late și sunt similare anomaliilor craniofaciale observate în sindromul KBG. Șoarecii Yoda prezintă, de asemenea, perturbări neuroanatomice, cum ar fi neuroni plasați greșit în jurul ventriculilor laterali și anomalii comportamentale care sunt similare cu cele observate la oamenii cu sindrom KBG .

Management clinic

Nu există ghiduri oficiale de management publicate pentru sindromul KBG. După diagnosticul inițial, au fost sugerate următoarele:

• Cardiologie: trimitere la cardiologie pentru ecocardiogramă

• Otorinolaringologie: evaluare palatină și teste auditive regulate

  • ○ dacă otita medie este recurentă, ORL trebuie să ia în considerare plasarea de tuburi de timpanostomie

• Oftalmologie: evaluarea miopiei, strabismului și a altor anomalii oculare

• Stomatologie: evaluarea macrodonției, oligodonției și hipoplaziei smalțului

• Neurologie: evaluarea EEG-ului anormal sau a convulsiilor

  • ○ convulsiile răspund de obicei la tratamentul cu medicamente

• Endocrinologie: dovezile emergente sugerează că hormonul de creștere poate avea succes în tratarea staturii scurte. Trimiterea la endocrinologie dacă sunt prezente probleme de pubertate

• Urologie: evaluați dacă există testicule nedeschise

• Nutriție: dieteticienii trebuie consultați dacă sunt prezente probleme de alimentație

• Terapii: pentru întârzieri de dezvoltare și probleme de comportament. Intervenții la școală dacă sunt prezente tulburări de învățare.

Prognostic

Cognitiv: Sindromul KBG poate fi destul de variabil în ceea ce privește abilitățile cognitive ale indivizilor afectați. Nu au fost raportate cazuri de regresie. Majoritatea copiilor vor avea nevoie de sprijin în cadrul clasei, unii necesitând educație specială. . Finalizarea unui liceu obișnuit fără sprijin suplimentar pare să fie rară; totuși, unii adulți raportați au finalizat o școală de meserii. Mai mult de jumătate au avut locuri de muncă și au fost autosuficienți . Unii au fost capabili să trăiască în mod complet independent, în timp ce alții au avut nevoie de o anumită asistență cu sarcini la domiciliu, cum ar fi finanțele. Unele femei afectate au avut copii și i-au crescut cu ajutor suplimentar din partea unui soț sau a altor membri ai familiei .

Confuzii: Mulți pacienți au remisiune a simptomelor după adolescență .

Creștere: Statura mică este frecventă, deși dovezile emergente sugerează că hormonul de creștere poate avea succes în tratarea staturii mici .

.