FARMACOLOGIE CLINICĂ

Farmacodinamică

REVEX previne sau inversează efectele opioidelor, inclusiv depresia respiratorie, sedarea și hipotensiunea. Studiile farmacodinamice au arătat că REVEX are o durată de acțiune mai mare decât naloxona la doze complet reversibile. REVEX nu are activitate agonistă opioidă.

Nu se cunoaște faptul că REVEX produce depresie respiratorie, efecte psihotomimetice sau constricție pupilară. Nu s-a observat nicio activitate farmacologică atunci când REVEX a fost administrat în absența agoniștilor opioizi.

Nu s-a demonstrat că REVEX produce toleranță, dependență fizică sau potențial de abuz.

REVEX poate produce simptome acute de sevraj la persoanele dependente de opioide.

Farmacocinetică

Nalmefene a prezentat o farmacocinetică proporțională cu doza după administrarea intravenoasă de 0,5 mg până la 2,0 mg. Parametrii farmacocinetici pentru nalmefene după o administrare intravenoasă de 1 mg la voluntari adulți de sex masculin sunt enumerați în tabelul 1.

Tabelul 1: Parametrii farmacocinetici medii (CV%) ai nalmefenului la bărbați adulți de sex masculin în urma administrării unei doze intravenoase de 1 mg

Parametru	Tânăr, N=18	Vârstnici, N=11
Vârsta	19-32	62-80
Cp la 5 min. (ng/mL)	3,7 (29)	5,8 (38)
Vdss (L/kg)	8,6(19)	8,6 (29)
Vc (L/kg)	3.9 (29)	2,8 (41)
AUC0-inf (ng-hr/mL)	16,6 (27)	17,3 (14)
T½ terminal (hr)	10.8 (48)	9,4 (49)
Clplasma (L/hr/kg)	0,8 (23)	0.8 (18)

Absorbție

Nalmefena a fost complet biodisponibilă în urma administrării intramusculare sau subcutanate la 12 bărbați voluntari în raport cu nalmefena intravenoasă. Biodisponibilitățile relative ale căilor de administrare intramusculară și subcutanată au fost de 101,5%± 8,1% (medie ± SD) și, respectiv, 99,7%± 6,9%. Nalmefene va fi administrat în principal sub formă de bolus intravenos, cu toate acestea, nalmefene poate fi administrat pe cale intramusculară (IM) sau subcutanată (SC) în cazul în care nu poate fi stabilit accesul venos. În timp ce timpul până la concentrația plasmatică maximă de nalmefene a fost de 2,3 ± 1,1 ore în urma administrării intramusculare și de 1,5 ± 1,2 ore în urma administrării subcutanate, concentrațiile plasmatice terapeutice sunt susceptibile de a fi atinse în 5-15 minute după o doză de 1 mg în caz de urgență. Din cauza variabilității vitezei de absorbție în cazul administrării IM& SC și a incapacității de a titra până la efect, trebuie să se acorde o mare atenție dacă trebuie administrate doze repetate pe aceste căi.

Distribuție

După administrarea unei doze parenterale de 1 mg, nalmefena s-a distribuit rapid. Într-un studiu de ocupare a receptorilor cerebrali, o doză de 1 mg de nalmefene a blocat peste 80% din receptorii opioizi cerebrali la 5 minute după administrare. Volumele aparente de distribuție la nivel central (Vc) și la starea de echilibru (Vdss) sunt de 3,9 ± 1,1 L/kg și, respectiv, 8,6 ± 1,7 L/kg. Studiile de ultrafiltrare a nalmefenei au demonstrat că 45% (CV 4,1%) se leagă de proteinele plasmatice într-un interval de concentrație de la 0,1 la 2µg/mL. O determinare in vitro a distribuției nalmefenului în sângele uman a demonstrat că nalmefenul s-a distribuit în proporție de 67% (CV 8,7%) în globulele roșii și 39% (CV 6,4%) în plasmă. Raportul dintre sângele total și plasmă a fost de 1,3 (CV 6,6%) pe intervalul nominal de concentrație în sângele total de la 0,376 la 30 ng/mL.

Metabolism

Nalmefena este metabolizată de ficat, în principal prin conjugare glucuronică, și excretată în urină. Nalmefena este, de asemenea, metabolizată în cantități infime de un metabolit N-dealchilat. Nalmefena glucuronidă este inactivă, iar metabolitul N-dealchilat are o activitate farmacologică minimă. Mai puțin de 5% din nalmefene este excretat în urină sub formă neschimbată. Șaptesprezece la sută (17%) din doza de nalmefene este excretată în fecale. Profilul concentrației plasmatice în timp la unii subiecți sugerează că nalmefena suferă un reciclare enterohepatică.

Eliminare

După administrarea intravenoasă a 1 mg REVEX la bărbați normali (cu vârste cuprinse între 19 și 32 de ani), concentrațiile plasmatice au scăzut biexponențial, cu o redistribuire și un timp de înjumătățire prin eliminare terminală de 41 ± 34 minute și, respectiv, 10,8 ± 5,2 ore. Clearance-ul sistemic al nalmefenei este de 0,8 ± 0,2 L/h/kg, iar clearance-ul renal este de 0,08 ± 0,04 L/h/kg.

Populații speciale

Vârstnici

Amestec proporțional cu doza a fost observat în AUC0-inf a nalmefenei după administrarea intravenoasă de 0,5 până la 2 mg la subiecți vârstnici de sex masculin. În urma administrării intravenoase a unei doze de 1 mg de nalmefene, nu au existat diferențe semnificative între subiecții adulți de sex masculin tineri (19-32 ani) și vârstnici (62-80 ani) în ceea ce privește clearance-ul plasmatic, volumul de distribuție la starea de echilibru sau timpul de înjumătățire. A existat o scădere aparentă legată de vârstă a volumului central de distribuție (tineri: 3,9±1,1 L/kg, vârstnici: 2,8 ± 1,1 L/kg) care a dus la o concentrație inițială mai mare de nalmefene în grupul vârstnicilor. Deși concentrațiile plasmatice inițiale de nalmefene au fost tranzitoriu mai mari la vârstnici, nu s-ar anticipa că această populație ar necesita ajustarea dozei. Nu au fost observate reacții adverse clinice la vârstnici în urma administrării dozei de 1 mg de nalmefene intravenos.

Pacienți cu insuficiență hepatică

Subiecții cu afecțiuni hepatice, în comparație cu martorii normali corespunzători, au prezentat o scădere de 28,3% a clearance-ului plasmatic al nalmefenei (0,56 ± 0,21 L/h/kg față de 0,78 ± 0,24 L/h/kg, respectiv 0,78 ± 0,24 L/h/kg). Timpul de înjumătățire prin eliminare a crescut de la 10,2 ± 2,2 ore la 11,9 ± 2,0 ore la cei cu insuficiență hepatică. Nu se recomandă nicio ajustare a dozei, deoarece nalmefena va fi administrată ca tratament acut.

Pacienți cu insuficiență renală

A existat o scădere semnificativă din punct de vedere statistic cu 27% a clearance-ului plasmatic al nalmefenei la populația cu insuficiență renală în stadiu terminal (ESRD) în timpul interdializei (0.57± 0,20 L/oră/kg) și o scădere cu 25% a clearance-ului plasmatic la populația cu ESRD în timpul intradializei (0,59 ± 0,18 L/oră/kg) comparativ cu persoanele normale (0,79± 0,24 L/oră/kg). Timpul de înjumătățire prin eliminare a fost prelungit la pacienții cu ESRD de la 10,2 ± 2,2 ore la persoanele normale la 26,1 + 9,9 ore. (vezi pct. DOZE ȘI ADMINISTRARE.)

Diferențe între sexe

Nu a existat un studiu farmacocinetic suficient pentru a face o afirmație definitivă cu privire la faptul dacă farmacocinetica nalmefenei diferă între sexe.

Studii clinice

REVEX a fost administrat pentru a inversa efectele opioidelor după anestezia generală și în tratamentul supradozajului. De asemenea, a fost utilizat pentru a inversa efectele sistemice ale opioidelor intratecale.

Reversal of Postoperative Opioid Depression

REVEX (clorhidrat de nalmefene injectabil) (N=326) a fost studiat în 5 studii controlate la pacienții care au primit morfină sau fentanil intraoperator. Criteriul primar de eficacitate a fost inversarea depresiei respiratorii. O inversare pozitivă a fost definită atât ca o creștere a frecvenței respiratorii cu 5 respirații pe minut, cât și ca o frecvență respiratorie minimă de 12 respirații pe minut. La cinci minute după administrare, dozele inițiale unice de REVEX de 0,1, 0,25, 0,5 sau 1,0 µg/kg au inversat în mod eficient depresia respiratorie într-o manieră dependentă de doză. La douăzeci de minute după administrarea inițială, depresia respiratorie a fost inversată în mod eficient la majoritatea pacienților care au primit doze cumulative în intervalul recomandat (0,1 până la 1,0 µg/kg). Dozele totale de REVEX de peste 1,0 µg/kg nu au crescut răspunsul terapeutic. Administrarea postoperatorie de REVEX la dozele recomandate nu a împiedicat răspunsul analgezic la opioidele administrate ulterior.

Reversia efectului opioidelor administrate intratecal

A 47 de pacienți cărora li s-a administrat morfină intratecală s-a administrat REVEX intravenos în doze de 0,5 și 1,0 µg/kg. Una până la 2 doze de REVEX de 0,5 și 1,0 µg/kg au inversat depresia respiratorie la majoritatea pacienților. Administrarea de REVEX la dozele recomandate nu a împiedicat răspunsul analgezic la opioidele administrate ulterior.

Managementul supradozajului cunoscut sau presupus de opioide

REVEX (N=284) în doze de la 0,5 mg la 2,0 mg a fost studiat în 4 studii la pacienți la care se presupunea că au luat un supradozaj de opioide. Dozele de REVEX de 0,5 mg până la 1,0 mg au inversat eficient depresia respiratorie în 2 până la 5 minute la majoritatea pacienților la care s-a confirmat ulterior că au luat supradozaj de opioide. O doză totală mai mare de 1,5 mg nu a crescut răspunsul terapeutic.

.