Reacții Mannich asimetrice
S-au făcut progrese în ceea ce privește reacțiile Mannich asimetrice. Atunci când este corect funcționalizată, puntea de etilenă nou formată în produsul de adaos Mannich are doi centri prochirali, dând naștere la două perechi de enantiomeri diastereomeri. Prima reacție Mannich asimetrică cu o aldehidă nemodificată a fost realizată cu (S)-prolină ca un catalizator chiral natural.
Reacția care are loc este între o aldehidă simplă, cum ar fi propionaldehida, și o imină derivată din glioxilat de etil și p-metoxianilină (PMP = paramethoxfenil) catalizată de (S)-prolină în dioxan la temperatura camerei. Produsul de reacție este diastereoselectiv, cu o preferință pentru reacția sin-Mannich de 3:1 atunci când substituentul alchil de pe aldehidă este o grupare metil sau de 19:1 atunci când grupa alchil este mult mai mare decât grupa pentil. Dintre cei doi produși de sinteză posibili (S,S) sau (R,R), reacția este, de asemenea, enantioselectivă, cu o preferință pentru produsul de sinteză (S,S) cu un exces enantiomeric mai mare de 99%. Această stereoselectivitate este explicată în schema de mai jos.
Prolina intră într-un ciclu catalitic prin reacția cu aldehida pentru a forma o enamină. Cei doi reactanți (imina și enamina) se aliniază pentru reacția Mannich cu atacul fazei Si a iminei de către fața Si a enaminei-aldehidei. Înlăturarea tensiunii sterice impune ca reziduul alchil R al enaminei și gruparea imină să fie antiperiplanare la apropiere, ceea ce blochează modul de adiție sinusoidală. Enantioselectivitatea este controlată în continuare de legătura de hidrogen dintre grupul acid carboxilic al prolinei și imină. Starea de tranziție pentru adiție este un inel cu nouă membri cu conformație de scaun cu legături simple și duble parțiale. Gruparea prolină este transformată înapoi în aldehidă și se formează un singur izomer (S,S).
Prin modificarea catalizatorului de prolină la este, de asemenea, posibil să se obțină produși de adaos anti-Mannich.
O grupare metil suplimentară atașată la prolină forțează o apropiere specifică a enaminei, iar starea de tranziție este acum un inel cu 10 membri cu adiție în mod anti. Diastereoselectivitatea este de cel puțin anti:syn 95:5, indiferent de mărimea grupului alchil, iar enantiomerul (S,R) este preferat cu cel puțin 97% ee.
.