Înainte de înființarea NMEP, malaria a fost endemică în mare parte din Statele Unite. Până în anii 1930, aceasta devenise concentrată în 13 state din sud-estul țării. (De exemplu, în Tennessee River Valley avea o prevalență de aproximativ 30% în 1933.)
Un efort național de eradicare a malariei a fost propus inițial de Louis Laval Williams. NMEP a fost condus de Centrul federal pentru boli transmisibile (în prezent Centrele pentru controlul și prevenirea bolilor, sau CDC) creat în 1946 și cu sediul în Atlanta, Georgia. A fost un demers de cooperare între agențiile de sănătate federale, de stat și locale. Programul a evoluat de la Biroul de control al malariei în zonele de război, care fusese creat în 1942 pentru a suprima malaria în apropierea bazelor militare din Statele Unite în timpul celui de-al Doilea Război Mondial. Primul director al CDC, Justin M. Andrews, a fost, de asemenea, malariologul șef al Georgiei.
Noua agenție era o ramură a Serviciului de Sănătate Publică al SUA. Atlanta a fost aleasă ca sediu pentru că malaria era endemică la nivel local. Birourile erau situate la etajul șase al clădirii Volunteer Building de pe strada Peachtree. Cu un buget anual de aproximativ 1 milion de dolari, aproximativ 59% din personalul său era angajat în reducerea țânțarilor și controlul habitatului. Dintre cei 369 de angajați, principalele locuri de muncă la CDC în acest moment erau entomologia și ingineria. În 1946, erau doar șapte ofițeri medicali de serviciu, iar o primă organigramă a fost desenată, oarecum fantezist, sub forma unui țânțar.
În timpul primilor câțiva ani ai CDC, peste 6.500.000 de locuințe au fost stropite cu insecticidul DDT. DDT a fost aplicat pe suprafețele interioare ale caselor din mediul rural sau pe întregi spații din comitatele în care s-a raportat că malaria a fost răspândită în ultimii ani. În plus, s-a urmărit drenarea zonelor umede, îndepărtarea locurilor de reproducere a țânțarilor și pulverizarea DDT (ocazional din avion). În 1947, au fost raportate aproximativ 15.000 de cazuri de malarie. Până la sfârșitul anului 1949, fuseseră efectuate peste 4.650.000 de aplicări prin pulverizare la domiciliu, iar Statele Unite au fost declarate libere de malarie ca problemă semnificativă de sănătate publică. În 1950, au fost raportate doar 2.000 de cazuri. În 1951, malaria a fost considerată eliminată complet din țară, iar CDC s-a retras treptat din participarea activă la fazele operaționale ale programului, mutându-și interesul către supraveghere. În 1952, participarea CDC la operațiunile de eradicare a încetat cu totul.
Un efort internațional major după modelul NMEP – Programul global de eradicare a malariei (1955-1969), administrat de Organizația Mondială a Sănătății – nu a avut succes.
.