Durata durerii postoperatorii este frecvent mai mare decât durata unei singure administrări de anestezic local. Anestezicul local poate fi înglobat în lipozomi care, pe măsură ce se descompun, eliberează medicația pe o perioadă de mai multe zile și măresc durata de acțiune. În 2011, prima formulare de bupivacaină lipozomală (LB) (Exparel; Pacira Pharmaceuticals, Inc., SUA) a fost aprobată de Food and Drug Administration (FDA) din SUA. În prezent, aceasta este aprobată pentru utilizare în infiltrarea în zona chirurgicală, blocuri ale planului transversus abdominis și blocuri ale nervului interscalenian pentru chirurgia umărului. Deși se pot găsi dovezi ale superiorității LB față de soluția salină normală – validând efectele analgezice prelungite – ne vom limita discuția noastră aici la comparația mai relevantă din punct de vedere clinic a LB și a anestezicelor locale neîncapsulate (bupivacaina HCl „standard”). În mod similar, având în vedere multitudinea de studii randomizate și controlate (RCT) publicate în prezent, ne vom concentra pe aceste investigații în detrimentul studiilor retrospective de cohortă.

Pentru infiltrarea chirurgicală a bupivacainei lipozomale, RCT-urile oferă puține dovezi de înaltă calitate care să sugereze că este justificată trecerea de la anestezicul local neîncapsulat. Puținele dovezi pozitive care există sunt, în cel mai bun caz, echivoce.

Infiltrarea chirurgicală

Cele patru RCT care au implicat trei tipuri diferite de proceduri chirurgicale au produs dovezi care demonstrează beneficiile LB față de bupivacaina HCl. Infiltrarea cu LB a îmbunătățit analgezia față de bupivacaina HCl în urma creșterii sânilor într-un studiu. Cu toate acestea, autorii au concluzionat că „deși există o scădere semnificativă din punct de vedere statistic a durerii postoperatorii prin utilizarea LB, este posibil ca acest lucru să nu se traducă într-un beneficiu clinic apreciabil care să justifice costul suplimentar”, deoarece îmbunătățirea scorurilor de durere a fost mai mică de 1 pe o scară de durere de 10 puncte. În schimb, două investigații suplimentare nu au fost în măsură să demonstreze diferențe semnificative din punct de vedere statistic cu un punct final primar similar, ridicând și mai multe îndoieli cu privire la constatările studiului inițial pozitiv.”

Alte studii privind infiltrarea chirurgicală au fost efectuate pe pacienți supuși hemoroidectomiei, reparării herniei inghinale sau chirurgiei urologice laparoscopice. La pacienții supuși hemoroidectomiei, un RCT a raportat o scădere a durerii cu infiltrarea LB, în timp ce un altul a avut rezultate negative. Alte RCT-uri suplimentare au fost în mod uniform negative în ceea ce privește punctul final primar pentru repararea herniei inghinale și chirurgia urologică laparoscopică.

Treisprezece RCT-uri publicate implică utilizarea infiltrației LB în articulația genunchiului după artroplastie. Două studii au raportat rezultate pozitive în favoarea LB față de bupivacaina HCl; cu toate acestea, unul dintre aceste studii nu a fost înregistrat prospectiv și nici nu a fost definit un punct final primar și, prin urmare, are o integritate a datelor discutabilă. Celălalt RCT „pozitiv” a fost studiul Postsurgical Infiltration with LB for Long Lasting Analgesia in total knee aRthroplasty (PILLAR). Cu toate acestea, după cum a descris Shafer, rezultatele studiului sunt negative dacă au fost respectate metodele statistice originale publicate înainte de înscriere. În schimb, și fără explicații, cercetătorii au efectuat o analiză statistică unilaterală post hoc (în loc de analiza bilaterală prespecificată), au ignorat o penalizare Bonferroni pentru mai multe puncte finale primare și „au propagat eroarea de tip I la analiza consumului de opioide … ceea ce a invalidat constatarea unei reduceri semnificative din punct de vedere statistic a consumului de opioide”.”, Astfel, dovezile pozitive ale beneficiilor pălesc în raport cu constatările negative ale celorlalte 11 RCT.

În comparație cu un blocaj al nervului femural cu o singură injecție de bupivacaină neîncapsulată, LB infiltrat chirurgical are ca rezultat un procent mai mare de pacienți capabili să efectueze o ridicare a piciorului drept în ziua operației și o scădere a consumului de opioide în ziua următoare operației. Cu toate acestea, valoarea acestui lucru este discutabilă, având în vedere că LB asigură, de asemenea, o analgezie inferioară și, prin urmare, duce la o utilizare mult mai mare a opioidelor în ziua operației. O analgezie inferioară similară a LB infiltrat a fost documentată în RCT-uri care au implicat intervenții chirurgicale la genunchi și umăr, atât pentru blocuri nervoase periferice cu o singură injecție, cât și pentru blocuri nervoase periferice continue,

Singura excepție este un RCT în care toți subiecții care au suferit o artroplastie de umăr au primit un bloc interscalenian cu o singură injecție cu bupivacaină neîncapsulată, urmat fie de o infiltrație chirurgicală cu LB, fie de un cateter perineural interscalenian și o perfuzie de 100 de ore de bupivacaină HCl (0,125%). Punctele finale primare ale scorurilor de durere și utilizarea de opioide în primele 24 de ore au fost ambele negative, la fel ca și comparațiile pentru punctele de timp ulterioare până la 48 de ore. Acesta a fost un studiu de superioritate și, prin urmare, lipsa unor diferențe semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce privește analgezia și utilizarea opioidelor nu trebuie interpretată ca fiind echivalentă; mai degrabă, studiul este pur și simplu neconcludent. Cu toate acestea, două dintre cele trei măsuri de evaluare a rezultatelor raportate de pacienți – scorurile American Shoulder and Elbow Surgeons, precum și scorurile Penn pentru umăr – au fost îmbunătățite pentru subiecții care au primit infiltrații LB la ultima vizită de urmărire chirurgicală. Din păcate, riscul unei erori de tip 1 este ridicat, deoarece au fost raportate mai mult de 50 de comparații fără nicio corecție statistică. Cu toate acestea, dacă studiile viitoare ar demonstra o analgezie și un necesar de opioide cel puțin noninferioare cu LB în comparație cu o perfuzie perineurală de anestezic local neîncapsulat, ar putea scădea timpul de administrare, complicațiile legate de cateter și, posibil, costurile.

În concluzie, pentru infiltrarea chirurgicală a bupivacainei lipozomale, RCT-urile oferă dovezi rare de înaltă calitate care sugerează că este justificată trecerea de la anestezicul local neîncapsulat. Puținele dovezi pozitive care există sunt, în cel mai bun caz, echivoce.

Blocuri nervoase periferice

În schimb, unele rezultate promițătoare implică LB atunci când este administrat ca parte a unui bloc nervos periferic cu o singură injecție. Adăugarea LB la bupivacaina standard pentru blocarea plexului brahial interscalenian a redus cele mai grave scoruri de durere ale pacienților cu o intervenție chirurgicală majoră la umăr. În cadrul acelui studiu, toți subiecții au primit 5 ml de bupivacaină HCl (0,25%) și au fost repartizați aleatoriu pentru a primi 10 ml de bupivacaină suplimentară neîncapsulată sau LB. Rezultatul principal de interes a fost cea mai gravă durere în prima săptămână postoperatorie. În general, grupul lipozomal a înregistrat îmbunătățiri modeste în ceea ce privește rezultatul primar (cu aproximativ 1,5 puncte pe scara de evaluare numerică), precum și îmbunătățiri în ceea ce privește scorurile generale ale beneficiilor analgeziei. Nu au fost găsite diferențe în ceea ce privește rezultatele secundare suplimentare, inclusiv scorurile zilnice ale celei mai mari dureri, deși studiul nu a avut puterea de a detecta astfel de diferențe. Din păcate, scorurile medii și mediane ale durerii nu au fost incluse în rezultate, iar lipsa diferențelor dintre tratamente în ceea ce privește timpul până la prima solicitare de opioide, consumul total de opioide și durata somnului face ca interpretarea rezultatelor să fie mai dificilă.

Două RCT prospective care au investigat beneficiile LB pentru blocurile subcostale în planul transversus abdominis subcostal au raportat scăderea scorurilor de durere și a necesarului de opioide timp de până la 72 de ore după histerectomia asistată de robot și nefrectomia laparoscopică cu donator asistat manual.., Din nefericire, ambele au fost înregistrate doar după ce înscrierea a fost finalizată, iar una dintre ele nu a specificat o măsură primară a rezultatelor, fără nicio corecție pentru comparații multiple ale punctelor finale. Modul în care bupivacaina HCl ar oferi o analgezie inferioară imediat după intervenția chirurgicală nu este clar, având în vedere că, teoretic, asigură un bloc mai dens în comparație cu eliberarea prelungită a bupivacainei în forma sa lipozomală. De fapt, producătorul și FDA au revizuit eticheta pentru a permite în mod specific amestecul de LB și bupivacaină HCL pentru a crește potența.

LB poate fi de folos în alte localizări anatomice care nu au fost încă aprobate de FDA. De exemplu, atunci când a fost utilizat într-un blocaj al nervului femural, LB a demonstrat efecte analgezice timp de până la 72 de ore. Un studiu viitor ar trebui să compare utilizarea LB cu cea a bupivacainei HCl. O altă investigație a examinat utilizarea LB pentru blocuri epidurale cu o singură injecție la voluntari sănătoși. Constatările au fost promițătoare, în care LB la doza maximă aprobată în prezent de 266 mg a dus la o durată mai mare a blocării senzoriale și la o durată mai scurtă a blocării motorii, în comparație cu bupivacaina neîncapsulată.

În concluzie, dovezile disponibile pentru bupivacaina lipozomală în blocurile nervoase periferice și epidurale par promițătoare; prin urmare, sunt foarte necesare viitoarele RCT de mare amploare și de înaltă calitate (și aprobarea suplimentară a FDA) pentru a determina definitiv riscurile și beneficiile relative ale utilizării LB ca parte a unui bloc nervos cu o singură injecție.

1. Boogaerts JG, Lafont ND, Declercq AG, et al. Administrarea epidurală de bupivacaină asociată cu lipozomi pentru gestionarea durerii postchirurgicale: un prim studiu. J Clin Anesth 1994;6:315-320.
2. Golf M, Daniels SE, Onel E. A phase 3, randomized, placebo-controlled trial of DepoFoam® bupivacaine (analgezic local cu eliberare prelungită de bupivacaină) in bunionectomy. Adv Ther 2011;28:776-788.
3. Gorfine SR, Onel E, Patou G, Krivokapic ZV. Injecția de lipozomi cu eliberare prelungită de bupivacaină pentru analgezia postchirurgicală prelungită la pacienții supuși hemoroidectomiei: un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo. Dis Colon Rectum 2011;54:1552-1529.
4. Hadzic A, Minkowitz HS, Melson TI, et al. Liposome bupivacaine bupivacaine femoral nerve block for postsurgical analgesia after total knee arthroplasty. Anesthesiology 2016;124:1372-1383.
5. Ilfeld BM, Malhotra N, Furnish TJ, Donohue MC, Madison SJ. Bupivacaina lipozomală ca bloc nervos periferic cu o singură injecție: un studiu doză-răspuns. Anesth Analg 2013;117:1248-1256.
6. Nadeau MH, Saraswat A, Vasko A, Elliott JO, Vasko SD. Bupivacaina versus bupivacaina lipozomală pentru controlul durerii postoperatorii după mamoplastia de augmentare: un studiu prospectiv, randomizat, dublu-orb. Aesthet Surg J 2016;36:NP47-NP52.
7. Bergese SD, Ramamoorthy S, Patou G, Bramlett K, Gorfine SR, Candiotti KA. Profilul de eficacitate al bupivacainei lipozomale, o formulă nouă de bupivacaină pentru analgezia postchirurgicală. J Pain Res 2012;5:107-116.
8. Smoot JD, Bergese SD, Onel E, Williams HT, Hedden W. The efficacy and safety of DepoFoam bupivacaine in patients undergoing bilateral, cosmetic, submuscular augmentation mammaplasty: a randomized, double-blind, activecontrol study. Aesthet Surg J 2012;32:69-76.
9. Haas E, Onel E, Miller H, Ragupathi M, White PF. Un studiu dublu-orb, randomizat, randomizat, cu control activ pentru gestionarea durerii post-hemoroidectomie cu bupivacaină lipozomică, o nouă formulă analgezică locală. Am Surg 2012;78:574-581.
10. Langford RM, Chappell GM, Karrasch JA. O singură administrare intraoperatorie de depobupivacaină are ca rezultat o bupivacaină plasmatică detectabilă prelungită și analgezie la pacienții supuși reparării herniei inghinale. Prezentat la: Annual Postgraduate Assembly in Anesthesiology of the New York State Society of Anesthesiologists; decembrie 2008; New York, NY. Rezumat p-9088.
11. White PF, Schooley GL, Ardeleanu M. Analgezia în urma unei singure administrări intraoperatorii de depobupivacaină la pacienții supuși unei herniorafii inghinale: studii preliminare de stabilire a dozelor (rezumat s-242). Anesth Analg 2009;108(suppl 3S):S242.
12. Knight RB, Walker PW, Keegan KA, et al. A randomized controlled trial for pain control in laparoscopic urologic surgery: 0,25% bupivacaină versus bupivacaină lipozomală cu durată lungă de acțiune. J Endourol 2015;29:1019-1024.
13. Ilfeld BM, Gabriel RA, Eisenach JC. Infiltrarea bupivacainei lipozomale pentru artroplastia genunchiului: beneficii analgezice semnificative sau doar o grămadă de grăsime? Anesthesiology 2018;129:623-626.
14. Snyder MA, Scheuerman CM, Gregg JL, Ruhnke CJ, Eten K. Îmbunătățirea gestionării durerii perioperatorii a artroplastiei totale a genunchiului folosind o injecție periarticulară cu suspensie lipozomală de bupivacaină. Arthroplast Today 2016;2:37-42.
15. Mont MA, Beaver WB, Dysart SH, Barrington JW, Del Gaizo DJ. Analgezia locală de infiltrare cu bupivacaină lipozomală îmbunătățește scorurile de durere și reduce utilizarea opioidelor după artroplastia totală a genunchiului: rezultatele unui studiu controlat randomizat. J Arthroplasty 2018;33:90-96.
16. Shafer SL. Scrisoare către editor privind „analgezia locală de infiltrare cu bupivacaină lipozomală îmbunătățește scorurile de durere și reduce utilizarea opioidelor după artroplastia totală a genunchiului: rezultatele unui studiu controlat randomizat”. J Arthroplasty 2018;33:2694. Disponibil la: https://doi.org/10.1016/j.arth.2018.03.032.
17. Surdam JW, Licini DJ, Baynes NT, Arce BR. Utilizarea Exparel (bupivacaină lipozomală) pentru a gestiona durerea postoperatorie la pacienții cu artroplastie totală unilaterală a genunchiului. J Arthroplasty 2015;30:325-329.
18. Okoroha KR, Keller RA, Marshall NE, et al. Liposomal bupivacaine versus bloc nervos femural pentru controlul durerii după reconstrucția ligamentului încrucișat anterior: un studiu prospectiv randomizat. Arthroscopy 2016;32:1838-1845.
19. Okoroha KR, Lynch JR, Keller RA, et al. Liposomal bupivacaine versus bloc nervos interscalene pentru controlul durerii după artroplastia umărului: un studiu prospectiv randomizat. J Shoulder Elbow Surg 2016;25:1742-1748.
20. Namdari S, Nicholson T, Abboud J, Lazarus M, Steinberg D, Williams G. Randomized controlled trial of interscalene block compared with injectable liposomal bupivacaine in shoulder arthroplasty. J Bone Joint Surg Am 2017;99:550-556.
22. Abildgaard JT, Lonergan KT, Tolan SJ, et al. Liposomal bupivacaine versus blocaj nervos interscalenian permanent pentru controlul durerii postoperatorii în artroplastia umărului: un studiu prospectiv randomizat și controlat. J Shoulder Elbow Surg 2017;26:1175-1181.
24. Amundson AW, Johnson RL, Abdel MP, et al. Un studiu clinic randomizat cu trei brațe care compară blocarea continuă a nervului periferic femural plus blocarea nervului sciatic sciatic cu o singură injecție față de injecția periarticulară cu ropivacaină sau bupivacaină lipozomală pentru pacienții supuși artroplastiei totale a genunchiului. Anesthesiology 2017;126:1139-1150.
25. Sabesan VJ, Shahriar R, Petersen-Fitts GR, et al. A prospective randomized controlled trial to identify the optimal postoperative pain management in shoulder arthroplasty: liposomal bupivacaine versus continuous interscalene catheter. J Shoulder Elbow Surg 2017;26:1810-1817.
26. Corman S, Shah N, Dagenais S. Medicamente, echipamente și costuri de aprovizionare pentru intervențiile comune care asigură analgezia post-chirurgicală prelungită după artroplastia totală a genunchiului în spitalele din SUA. J Med Econ 2018;21: 11-18.
27. Ilfeld BM. Blocuri nervoase periferice continue: o actualizare a dovezilor publicate și o comparație cu modalitățile analgezice noi, alternative. Anesth Analg 2017;124:308-335.
28. Hutchins J, Delaney D, Vogel RI, et al. Infiltrarea subcostală subcostală a planului transversus abdominis (tap) ghidată cu ultrasunete cu bupivacaină lipozomală pentru pacienții supuși histerectomiei asistate robotic: un studiu prospectiv randomizat și controlat. Gynecol Oncol 2015;138:609-613.
29. Hutchins JL, Kesha R, Blanco F, Dunn T, Hochhalter R. Blocaje subcostale ghidate cu ultrasunete în planul transversus abdominis subcostal cu bupivacaină lipozomală vs. bupivacaină non-lipozomală pentru controlul durerii postoperatorii după nefrectomia laparoscopică
    asistată de un donator: un studiu prospectiv randomizat, randomizat și orbit de observator. Anaesthesia 2016;71:930-937.
30. Vandepitte C, Kuroda M, Witvrouw R, et al. Addition of liposome bupivacaine to bupivacaine hcl versus bupivacaine hcl alone for interscalene brachial plexus block in patients having major shoulder surgery. Reg Anesth Pain Med 2017;42:334-341.
31. Viscusi ER, Candiotti KA, Onel E, Morren M, Ludbrook GL. Farmacocinetica și farmacodinamica bupivacainei lipozomice administrate printr-o singură injecție epidurală la voluntari sănătoși. Reg Anesth Pain Med 2012;37:616-622.

Tags: liposomal bupivacaine