Matsoukas și-a început cariera dând formă unor povești de marcă puternice cu unele dintre cele mai mari nume din divertisment. Ea a regizat anterior proiecte pentru Jay Z, Lady Gaga, Snoop Dogg, Solange, Pharrell și Rihanna, pentru care a regizat vizualul premiului MTV Best Video Award pentru „We Found Love”. Melina a fost prima femeie regizor solo care a primit un premiu MTV la categoria „Cel mai bun videoclip”, iar mai târziu a câștigat și un premiu Grammy pentru cel mai bun videoclip de format lung pentru „We Found Love.”
Matsoukas a devenit, de asemenea, un creier creativ frecvent pentru Beyoncé, încă din 2011, când i s-a cerut să vină ca director de creație pentru albumul cântăreței, 4. Melina și-a reluat rolul de arhitect vizual pentru albumul surpriză al icoanei pop din 2016, Lemonade, regizând videoclipul revoluționar „Formation”. Inspirat de urmările uraganului Katrina, tema subiacentă a videoclipului, aceea a reprezentării negrilor și mesajul general de speranță în fața unor istorii traumatizante, au determinat-o să devină prima regizoare care a câștigat un Grand Prix pentru muzică la Cannes Lions. Dincolo de asta, a câștigat șase premii MTV VMA, inclusiv Video of the Year, precum și premiul pentru cel mai bun videoclip muzical la Grammy 2017. Videoclipul a devenit un puternic mesaj de raliu pentru oamenii de culoare care se confruntau cu o țară divizată, aflată în plin tumult.
Filigranul ei vizual recognoscibil și înțelegerea înnăscută a poveștilor diverse au adus-o în scaunul de regizor pentru campaniile globale ale unor clienți comerciali importanți, cum ar fi Adidas, Stella McCartney, Coca-Cola și Nike. În 2018, aceasta din urmă a apelat la ea pentru a lucra cu agenția de publicitate de top Wieden + Kennedy pentru a conceptualiza și regiza campania de mare succes Equality, lansată în tandem cu Luna Istoriei Negre și având ca protagonist pe Lebron James. Reclama a continuat să câștige un creion Graphite la Premiile D&AD din 2017 și un Leu de bronz pentru meșteșugul filmului la Festivalul Internațional de Creativitate Cannes Lions din 2017. Pe lângă activitatea sa în televiziune, videoclipurile muzicale și campaniile de marcă premiate ale lui Matsoukas au ajutat-o pe aceasta să fie inclusă în prestigioasa listă „Creativity 50” a Ad Age în 2016. Lista îi onorează pe cei mai avangardiști schimbători de cultură din mai multe discipline.
În plus, explorările ei în ceea ce privește poveștile de lungă durată au dat rezultate aclamate de critică. În calitate de producător executiv și regizor la serialul de succes al Issei Rae, Insecure, de la HBO, Matsoukas a făcut prima ei incursiune în televiziune cu scenariu. Serialul a fost aplaudat pe scară largă pentru relevanța sa culturală și pentru capacitatea de a atrage publicul larg, oferind în același timp o voce autentică, pozitivă și atotcuprinzătoare poveștilor femeilor de culoare.
Între episoadele de regie cu Insecure, Matsoukas s-a implicat și în serialul Master of None de la Netflix, prezentat de Aziz Ansari. Regizoarea și-a adus punctul de vedere nuanțat la mai multe episoade din cel de-al doilea sezon, inclusiv la episodul „Thanksgiving”, premiat cu Emmy, scris de Lena Waithe. Ochiul ascuțit al Melinei și talentul său de a normaliza narațiunile celor tradițional „altuia” s-au combinat cu scriitura emoționantă, dar plină de umor, a Lenei pentru a crea un portret sensibil și discret al homosexualității negrilor și al relațiilor LGBTQIA.
În 2019, debutul său în lungmetraj, Queen & Slim, scris de Lena Waithe, a avut premiera în weekendul de Ziua Recunoștinței și i-a adus o nominalizare DGA la categoria First-Time Feature Film. În același an, ea a primit cea de-a 29-a medalie Franklin J. Schaffner Alumni Medal de la American Film Institute, având în vedere că a absolvit Conservatorul cu un Master of Fine Arts în Cinematografie.
Matsoukas dezvoltă în prezent noi proiecte de film și televiziune, iar recent a anunțat că are un contract de premieră cu FX.
.