După reorganizarea statelor, Shri Desai s-a alăturat Cabinetului Uniunii ca ministru al Comerțului și Industriei la 14 noiembrie 1956. Ulterior, a preluat portofoliul Finanțelor la 22 martie 1958.

Shri Desai a transpus în practică ceea ce a mărturisit în materie de planificare economică și administrare fiscală. Pentru a satisface nevoile de apărare și dezvoltare, el a strâns venituri mari, a redus cheltuielile risipitoare și a promovat austeritatea în cheltuielile guvernamentale pentru administrație. El a menținut finanțarea deficitului la un nivel foarte scăzut prin aplicarea disciplinei financiare. A adus frâne asupra traiului extravagant al secțiunii privilegiate a societății.

În 1963, a demisionat din Cabinetul Uniunii în cadrul Planului Kamraj. Shri Lal Bahadur Shastri, care i-a succedat lui Pt. Nehru în calitate de prim-ministru, l-a urmărit pentru a deveni președinte al Comisiei pentru Reforme Administrative pentru restructurarea sistemului administrativ. Experiența sa îndelungată și variată în viața publică i-a fost de mare ajutor în sarcina sa.

În 1967, Shri Desai s-a alăturat cabinetului Smt. Indira Gandhi în calitate de viceprim-ministru și ministru însărcinat cu finanțele. În iulie 1969, Smt. Gandhi i-a retras portofoliul Finanțelor. Deși Shri Desai a recunoscut că prim-ministrul are prerogativa de a schimba portofoliile colegilor, el a simțit că respectul său de sine a fost rănit, deoarece Smt. Gandhi nu a dat dovadă nici măcar de curtoazia obișnuită de a-l consulta. Prin urmare, el a simțit că nu avea altă alternativă decât să demisioneze din funcția de viceprim-ministru al Indiei.

Când Partidul Congresului s-a divizat în 1969, Shri Desai a rămas în cadrul Organizației Congresului. El a continuat să aibă un rol de lider al opoziției. A fost reales în Parlament în 1971. În 1975, a intrat într-un post pe termen nelimitat pe tema organizării de alegeri pentru Adunarea Gujarat, care fusese dizolvată. Ca urmare a postului său, alegerile au avut loc în iunie 1975. Frontul Janata, format din cele patru partide de opoziție și din independenți susținuți de acesta, a obținut o majoritate absolută în noua Cameră. După hotărârea Înaltei Curți din Allahabad care a declarat nulă și neavenită alegerea dnei Gandhi în Lok Sabha, Shri Desai a considerat că, în conformitate cu principiile democratice, dna Gandhi ar fi trebuit să își prezinte demisia.

Shri Desai a fost arestat și reținut la 26 iunie 1975, când a fost declarată starea de urgență. El a fost ținut în izolare și a fost eliberat la 18 ianuarie 1977, cu puțin timp înainte de a fi anunțată decizia de a organiza alegeri pentru Lok Sabha. A desfășurat o campanie viguroasă de-a lungul și de-a latul țării și a contribuit în mare măsură la obținerea unei victorii răsunătoare a Partidului Janata la alegerile generale desfășurate în martie 1977 pentru cel de-al șaselea Lok Sabha. Shri Desai a fost el însuși ales în Lok Sabha din partea circumscripției Surat din Gujarat. Ulterior, a fost ales în unanimitate ca lider al Partidului Janata în Parlament și a depus jurământul în calitate de prim-ministru al Indiei la 24 martie 1977.

Shri Desai și Gujraben s-au căsătorit în 1911. Dintre cei cinci copii ai lor, o fiică și un fiu au supraviețuit.

În calitate de prim-ministru, Shri Desai a ținut foarte mult ca oamenii din India să fie ajutați să devină neînfricați într-o măsură în care, chiar dacă cel mai înalt din țară comite o greșeală, cel mai umil ar trebui să fie capabil să i-o arate. „Nimeni, nici măcar primul ministru”, i s-a spus în repetate rânduri, „nu ar trebui să fie mai presus de legea țării”.

Pentru el, adevărul era un articol de credință și nu o conveniență. Rareori a permis ca principiile sale să fie subordonate exigențelor situației. Chiar și în cele mai dificile circumstanțe, el a rămas fidel convingerilor sale. După cum el însuși a observat, „trebuie să acționezi în viață conform adevărului și credinței tale”.

.