Cu problema abuzului și abuzului de opioide în creștere, practicienii în domeniul durerii și legislatorii caută strategii pentru a ajuta la atenuarea riscurilor legate de opioide. Printre abordări se numără acordurile de tratament cu opioide, testele de urină pentru depistarea drogurilor, programe de monitorizare a prescripțiilor, instrumente validate asortate de evaluare a riscului de abuz/abuz și depresie respiratorie indusă de opioide (OIRD), sprijin biopsihosocial și alte strategii.1-3 Terapiile non-opioide pentru durere trebuie luate în considerare și maximizate înainte de inițierea tratamentului cu opioide; cu toate acestea, în unele cazuri, opioidele reprezintă alegerea optimă atât pentru sindroamele dureroase noncanceroase, cât și pentru cele legate de cancer.4

În afară de aceste strategii de limitare a unui număr de riscuri asociate opioidelor, literatura de specialitate folosește în mod omniprezent doza zilnică echivalentă de morfină (MEDD) și alte acronime comparabile pentru a atribui riscuri crescânde pe baza dozei zilnice globale de opioide.1,4,5 O manevră frecvent aprobată pentru a evita OIRD este reducerea dozei zilnice de opioide măsurată prin MEDD.6-8 Deoarece potența, afinitatea de legare la receptori, toleranța fizică și diverse atribute farmacocinetice diferă între opioide, conceptul de MEDD a fost utilizat pentru a justifica tranziția de la un opioid prescris în prezent la unul sau mai mulți „echivalenți” de opioide.9 Cu toate acestea, doza zilnică definită (DDD) a unui opioid nu prezintă neapărat aceleași efecte ca DDD a unui alt opioid. Această distincție creează atunci o problemă din punct de vedere clinic atunci când se ia în considerare consumul de opioide. Svedsen et al,9 de exemplu, au efectuat o analiză care a comparat DDD și echivalentul oral de morfină (OMEQ). Cu toate acestea, trebuie remarcat faptul că, din cauza variațiilor calculatoarelor de echivalență și a numeroaselor surse care au estimatori diferiți de echivalent de potență, au fost identificate mai multe limitări ale conceptului de OMEQ. Autorii au exclus cu totul metadona, din cauza problemelor de conversie. Cu toate acestea, metadona este inclusă în mod precipitat în întreaga literatură ca parte a MEDD și, de asemenea, i s-a atribuit un nivel de risc ridicat, în afară de MEDD-ul calculat.8 Svedsen et al. au determinat că intervalul rapoartelor echianalgezice variază în mod dramatic între anumite opioide.9 De exemplu, atunci când a fost convertit în echivalenți de morfină, conversia fentanilului a variat de la 68 la 150 mg, iar buprenorfina a variat de la 33,3 la 60 mg. Autorii au demonstrat mai multe dintre preocupările legate de variațiile în utilizarea OMEQ și au ridicat întrebarea de ce OMEQ este chiar conversia standard citată de literatura medicală și de clinicieni.

Considerând multitudinea de literatură care se bazează pe MEDD pentru a atribui riscuri legate de opioide și de sănătatea publică, precum și pentru a studia diverse tendințe de prescriere a opioidelor, punem la îndoială validitatea MEDD ca parametru justificabil pe care să ne bazăm atât de mult. În acest sens, am căutat în literatura de specialitate dezvoltarea sau validitatea echivalentului zilnic de morfină folosind termenii de căutare „morphine equivalent daily dose (MEDD)”, „oral morphine equivalent (OMEQ)”, „equianalgesic opioid dose” și „morphine equivalents (MEQs)”.

Sursele de informare au inclus Medline prin PubMed, Access Medicine, CINAHL, Ovid, the National Guideline Clearing House, Google, Google Scholar, Medscape și eMedicine. Doza echivalentă a fost definită ca o doză la care două opioide (în stare de echilibru) au oferit aproximativ aceeași ameliorare a durerii.10 Din această căutare au rezultat puține date referitoare la conceptul inițial de echivalență zilnică a morfinei; cu toate acestea, numeroase publicații și studii au scos la iveală deficiențe ale acestui standard de măsurare acceptat pe scară largă.

Nuckols et al. au efectuat un studiu în 2014, al cărui scop a fost compararea și contrastarea ghidurilor existente privind utilizarea opioidelor pentru durerea cronică.11 Un total de 13 ghiduri au fost considerate eligibile pentru studiu. Dintre cele 13 ghiduri luate în considerare, patru au determinat doze „mari” ca fiind mai mari de 200 mg MEDD. Aceste afirmații au fost făcute pe baza unor studii randomizate controlate care demonstrau controlul durerii obținut la doze mai mici și a unor studii observaționale care dezvăluiau creșterea evenimentelor adverse la doze mai mari. Ghidul din 2012 al Societății americane a medicilor intervenționiști în domeniul durerii (American Society of Interventional Pain Physicians 2012) recomandă o doză limită de 90 mg MEDD, pe baza studiilor observaționale care au detectat o creștere a supradozelor la utilizarea a mai mult de 100 mg de echivalent morfină pe zi. Opt dintre ghiduri au recomandat ca doze mai mari (nespecificate) să fie utilizate cu prudență. Autorii au remarcat, de asemenea, că majoritatea recomandărilor din ghiduri sunt susținute doar de date observaționale sau de recomandări ale experților.9,7,12-14 Nuckols et al. au concluzionat că, dintre cele 13 ghiduri discutate, nu a existat un consens cu privire la ceea ce constituie de fapt un „echivalent de morfină”.11

O problemă semnificativă a conceptului de MEDD este lipsa unei metode de conversie a opioidelor universal acceptate.15 A fost realizat un sondaj în care s-a cerut farmaciștilor, medicilor, asistenților medicali și asistenților medicali să estimeze echivalentul zilnic de morfină folosind referința pe care o alegeau pentru a converti hidrocodona 80 mg, fentanilul transdermic cu plasturi transdermici 1.800 µg/zi (egal cu 75 µg/oră), metadona 40 mg, oxicodona 120 mg și hidromorfonul 48 mg. Un total de 319 respondenți care au fost incluși în analiza finală au avut o varietate de răspunsuri, dar cele mai izbitoare au fost abaterile standard ale MEDD de fentanil de ±124 mg MEDD și metadonă de ±166 mg MEDD. Acest studiu a ilustrat faptul că utilizarea diverselor tablete de conversie a dozelor și a rapoartelor echianalgezice care au fost publicate ar putea duce la un subdozaj dramatic sau la supradozaj fatal în unele cazuri. În 2014, Shaw și Fudin au efectuat un studiu care a comparat diverse instrumente online de conversie a dozelor de opioide și au constatat o variație de la -55% la +242% între opt calculatoare de conversie a dozelor de opioide.16 Abaterile standard numai în aceste două studii au depășit multe dintre maximele MEDD pe care mai multe state le-au angajat pentru a declanșa consultarea unui expert certificat în domeniul durerii.8,17-19 Numai aceste studii descalifică fără echivoc validitatea îmbrățișării MEDD pentru a evalua riscul în orice mod semnificativ din punct de vedere statistic. În afara calculelor MEDD, există mai mulți factori care, de asemenea, trebuie luați în considerare, dar care rămân în mare parte ignorați. Aceștia includ atributele specifice pacientului, cum ar fi farmacogenetica, disfuncția organică, controlul general al durerii, toleranța la medicamente, interacțiunile medicament-medicament, interacțiunile medicament-aliment, vârsta pacientului și suprafața corporală.15 Concluzia este că, pe măsură ce conceptele științifice de care depind autorii ghidurilor de prescriere sunt eronate și nevalabile, la fel sunt și ghidurile în sine. Ca urmare, noi susținem că aceste ghiduri sunt nesincere și extrem de lipsite de etică.

Supradozele de opiacee pot apărea, din păcate, la orice doză, iar pacienții sunt expuși riscului chiar și cu doze mici de opioide. Zedler și colab. au dezvoltat un indice de risc pentru OIRD în populația de veterani. Acest instrument de risc validat a ilustrat faptul că, la populația de veterani, chiar și o echivalență zilnică de morfină de 20 mg/zi echivalează cu o creștere a OIRD.20 Un risc mai mare de OIRD este asociat cu o echivalență zilnică de morfină mai mare; cu toate acestea, Dasgupta et al au concluzionat că riscul de supradozaj cu opioide dependent de doză în rândul pacienților nu are un prag de risc distinct.21

În timp ce modelul de regresie liniară multivariat validat al lui Zedler et al. pentru OIRD a stabilit în mod clar riscuri ridicate pentru pacienții cu boli psihiatrice comorbide, disfuncții ale organelor terminale și altele, aceste elemente sunt ignorate în mod inerent atunci când se stabilesc ghidurile naționale și de stat care se bazează în mod obișnuit doar pe MEDD. Aceste pasive comorbide importante luate în considerare în Indexul de risc pentru depresia respiratorie sau supradozaj grav indusă de opioidele eliberate pe bază de prescripție medicală (RIOSORD) sunt parametri importanți care, în mod nejustificat, nu au fost luați în considerare.20 Mai mult, dacă ne bazăm doar pe terapia medicamentoasă, este clar că majoritatea deceselor legate de opioide sunt atribuibile unei combinații de opioide plus hipnotice sedative și/sau alcool.21 Dacă acceptăm acest lucru ca fiind un fapt, riscurile atribuite ar trebui să se bazeze pe un raport opioide:hipnotice sedative, mai degrabă decât pe opioidele singure. Dificultatea în acest caz constă în faptul că riscurile ridicate asociate medicamentelor sedative, cum ar fi alcoolul, benzodiazepinele, imidazopiridinele, pirazolopirimidinele, ciclopirrolonele, diverse alte relaxante ale mușchilor scheletici, cum ar fi carisoprodolul și meprobamatul, antidepresivele, antipsihoticele, anticonvulsivantele, antihistaminicele și multe altele, au riscuri inerente unice ca agenți individuali. Cu toate acestea, în timp ce mulți dintre acești agenți sunt în mod obișnuit prescriși concomitent, o atenție minimă a fost atribuită riscurilor lor combinate, cel mai probabil din cauza acestei imprevizibilități.

Ca un punct final, credem că este important să abordăm utilizarea continuă a MEDD ca variabilă dependentă în cercetarea privind durerea. O căutare în PubMed a publicațiilor recente indică utilizarea în continuare a acestui concept arhaic în studiile privind durerea oncologică și necanceroasă.22,23 Spre deosebire de zeloșii care sunt în mare măsură responsabili pentru recentele orientări și tendințe în materie de prescriere a opioidelor, nu credem neapărat că cercetătorii care continuă să se bazeze pe conceptul de MEDD au o agendă nesinceră în acest sens. Mai degrabă, utilizarea de către cercetători a MEDD continuă să fie un loc comun, pur și simplu pentru că acest lucru a fost acceptat în mod convenabil, mai degrabă decât pus la îndoială în mod metodic. Este mai ușor să ignori farmacogenomica și terapia individualizată și să „pui laolaltă” toate opioidele și pacienții pe baza numitorului MEDD, spre deosebire de compararea impactului unei intervenții asupra consumului individual de opioide, cum ar fi morfina, fentanilul și metadona. Cu toate acestea, la fel cum ghidurile de prescriere se bazează pe formule și dovezi eronate, conceptele nevalabile pot face ca cercetarea să nu fie valabilă. Prin urmare, suntem obligați să ne întrebăm dacă cercetările privind rezultatele care continuă să se bazeze pe conceptul de MEDD sunt, de asemenea, invalidate de acesta. Speranța noastră, în calitate de cercetători, este că colegii noștri vor recunoaște acest imbroglio și își vor converti procesele de cercetare a rezultatelor într-o manieră care să producă rezultate mai valide și mai semnificative pentru pacienții individuali, mai degrabă decât cohorte lipsite de sens.

Studiile cu doză unică, opiniile experților și observațiile sunt în mare parte sursa din care sunt derivate tabelele echianalgezice.10,24 Cu excepția conversiilor metadonei, studiile publicate au fost efectuate la pacienți necanceroși și nu au ținut cont de variabilitatea inter și intrapaciențială. Pe baza variabilității marcate a conversiilor dozelor de la un opioid la altul, a lipsei unui prag de risc distinct și a diverselor variabilități ale pacienților, conceptele de MEDD și limite zilnice sunt extrem de eronate. Modul în care o agenție, un clinician sau un legiuitor poate pretinde o limită zilnică a echivalenței totale de morfină și/sau a unităților de dozare eliberate este halucinant, în condițiile în care, în mod evident, nu există o modalitate precisă, validată sau universal acceptată de a calcula MEDD total. În mod tragic, acest lucru este ceea ce a făcut Ghidul de prescriere a opioidelor pentru durere cronică25 al Centrelor pentru controlul și prevenirea bolilor (CDC) din Statele Unite ale Americii. Pur și simplu, este inexplicabil din punct de vedere științific, etic și moral. Prin urmare, conceptul defectuos de MEDD nu ar trebui neapărat să fie utilizat pentru a ghida medicii atunci când ajustează dozele de opioide sau când trec de la unul la altul. În opinia noastră, legislatorii impresioniști și fanaticii antiopioide își bazează deciziile de politică clinică pe concepte eronate care, în cele din urmă, ar putea afecta în mod negativ rezultatele pozitive pentru pacienții cu dureri legitime. Să sperăm că cercetătorii în domeniul durerii vor deschide calea în dezvoltarea unei revizuiri paradigmatice atât de necesare și etice, deoarece mitul MEDD trebuie să fie risipit.

.