Meningele sunt compuse din trei straturi membranoase denumite dura mater, arahnoid mater și pia mater. Materia arahnoidă și pia mater sunt conectate între ele și formează leptomeningele. Meningele nu numai că protejează sistemul nervos central (SNC), inclusiv creierul și măduva spinării, în mod direct cu straturile lor exterioare groase, dar și indirect prin amortizare prin lichidul cefalorahidian umplut în spațiul subarahnoidian. În plus, un studiu anterior a demonstrat că îndepărtarea meningelor cauzează o deteriorare a dezvoltării corticale (1). Acest lucru sugerează că meningele au și alte funcții decât cea de protecție. În sprijinul acestei idei, s-a raportat că meningele modulează generarea neuronilor corticali în timpul dezvoltării timpurii a creierului prin producerea de factori trofici, cum ar fi acidul retinoic (2). Astfel, este probabil ca acestea să joace roluri esențiale în neurogeneza corticală prin reglarea celulelor stem/progenitoare neuronale embrionare (NSPC) (3).
În plus față de aceste roluri și efecte, tot mai multe dovezi arată acum că meningele în sine funcționează ca o nișă de celule stem. Bifari et al. au raportat pentru prima dată că leptomeningele din creierul de șoarece în curs de dezvoltare exprimă markerul NSPC nestin și că celulele nestin+ izolate din leptomeningele prezintă activități de NSPC, care se diferențiază în neuroni in vivo și in vitro (4). Ulterior, am arătat că leptomeningele izolate din regiunile intacte ale creierului la șoarecii adulți nu au potențial de celule stem (5). Aceste constatări au arătat că NSPC leptomeningiene au potențialul de a contribui la neurogeneza corticală în timpul etapelor timpurii de dezvoltare.
Utilizând șoareci adulți în urma unui accident vascular cerebral ischemic, am arătat anterior că NSPC induse de ischemie nestin+ (iNSPC) au fost prezente în leptomeningele din zonele ischemice și nu au fost observate în leptomeningele din zonele neischemice (5). Celulele leptomeningiene izolate din zonele ischemice produc grupuri de celule asemănătoare neurosferelor care dau naștere la celule neuronale, inclusiv neuroni (5). Mai mult decât atât, am arătat că celulele leptomeningeale marcate din zonele ischemice au migrat în zonele post-AVC ale cortexului și că acestea s-au diferențiat în celule neuronale imature cu dublă lecortină (DCX)+ (6). Aceste constatări indică faptul că, în condiții patologice, cum ar fi după un accident vascular cerebral ischemic, iNSPC-urile leptomeningiene pot contribui la repararea creierului prin neurogeneză corticală.
Leptomeningele sunt continue din punct de vedere histologic cu parenchimul cortical de-a lungul vaselor de sânge și sunt localizate la o nișă perivasculară ca pericite vasculare (7). Am arătat că celulele nestin+ leptomeningiene s-au răspândit în parenchimul cortical, s-au localizat în apropierea celulelor endoteliale CD31+ și au exprimat creatori de pericictice, cum ar fi PDGFRβ și NG2 (5). Deși funcțiile pericliților rămân neclare, a fost bine documentat faptul că pericliții din diferite organe, inclusiv din SNC, au activitate de celule stem multipotente (8). Cu toate acestea, folosind șoareci în diferite stadii de dezvoltare, inclusiv embrionară, postnatală și adultă, am arătat recent că pericitele cerebrale și-au diminuat treptat activitatea stem în perioada postnatală și au pierdut-o până la vârsta adultă (9). Prin urmare, este probabil ca pericitele cerebrale adulte să aibă mai degrabă caracteristicile celulelor somatice decât pe cele ale celulelor stem angajate în țesuturi. Cu toate acestea, s-a raportat că reprogramarea a făcut ca pericitele din creierul adult să devină linii neperictice, cum ar fi liniile neuronale (10). În sprijinul acestei noțiuni, am arătat că pericitele cerebrale adulte, care nu posedă activitate de celule stem în condiții normale, au redobândit calitatea de celule stem ca răspuns la ischemie, probabil prin reprogramare celulară prin tranziție mezenchimală-epitelială (11,12). Am arătat, de asemenea, că celulele PDGFRβ+ izolate din zonele ischemice, inclusiv leptomeningele, au o activitate multipotentă de celule stem care dă naștere la celule neuronale (11,12). Prin urmare, am propus că pericitele cerebrale localizate de-a lungul leptomeningelui până la parenchimul cortical sunt probabil originea celulelor stem leptomeningiene.
Mai recent, Bifari et al. au raportat că leptomeningele din creierul neonatal adăpostesc celule radiale de tip glia care seamănă cu NSPC-urile din zona subventriculară (13). În plus, aceștia au arătat că progenitorii neuronali asemănători cu glia radială leptomeningiană migrează din leptomeninge în cortex și se diferențiază în neuroni corticali integrați funcțional. Aceste constatări au fost în concordanță cu cele din raportul nostru anterior care a arătat că neuronii corticali provin în parte din NSPC leptomeningeale (6). Cu toate acestea, progenitorii neuronali de tip glia radială leptomeningeală sunt probabil progenitori neuronali mai degrabă decât NSPC-uri, deoarece s-au diferențiat în linii neuronale care exprimă HuC/D, DCX, NeuN și Stab2, dar nu în linii de astrocite și oligodendrocite. Mai mult, folosind cartografierea genetică cu PDGFRβ prin sistemul Cre-loxP, o tehnică de etichetare selectivă a celulelor leptomeningiene și transcriptomică monocelulară, Bifari et al. au concluzionat că neuronii corticali sunt în parte derivați din progenitorii neuronali PDGFRβ+ asemănători glia radială din leptomeninge (13). De remarcat că, utilizând transcriptomica monocelulară, aceștia au arătat, de asemenea, că celulele PDGFRβ+ leptomeningeale generează diverse tipuri de clustere care prezentau caracteristici ale liniilor perictice/fibroblastice, endoteliale și microgliale, pe lângă liniile de tip glia radială. Cu toate acestea, am arătat recent că pericitele PDGFRβ+ izolate din zonele post-accident vascular cerebral, inclusiv leptomeningele, au prezentat o activitate multipotentă a celulelor stem și că acestea dau naștere nu numai la linii neuronale (de exemplu, neuroni), ci și la linii vasculare (de exemplu, celule endoteliale și microglii) (11,12). Astfel, este posibil ca aceste fenotipuri variate prezentate de celulele leptomeningeale PDGFRβ+ să se datoreze multipotenței lor inițiale. Anterior, am arătat, de asemenea, că nestin+/NG2+/PDGFRβ+ iNSPCs din zonele ischemice, inclusiv leptomeningele, care provin probabil din pericite multipotente ale creierului, au exprimat un marker mezenchimal vimentin (5,6). Cu toate acestea, vimentina este exprimată, de asemenea, în celulele de tip glia radială (14). Deși relațiile dintre pericite, glia și NSPC rămân neclare (15), Birbrair și colab. au împărțit pericitele multipotente în două subtipuri (pericite de tip 1 și de tip 2). Aceștia au demonstrat, de asemenea, că pericitele nestin+/NG2+/PDGFRβ+ de tip 2 au potențialul de a se diferenția în liniile neuronale (16). Este interesant faptul că pericitele de tip 2 au trăsături asemănătoare cu progenitorii neuronali care prezintă proprietăți ale NG2-glia (17). Prin urmare, este posibil ca noi pur și simplu să analizăm subseturi ale acelorași celule leptomeningeale PDGFRβ+ în stadii diferite (de exemplu, neonatale vs. adulte) și/sau în condiții diferite (de exemplu, normale vs. patologice).
Caracteristicile precise ale celulelor leptomeningeale PDGFRβ+ ar trebui clarificate în investigații ulterioare. Cu toate acestea, dovezile care se acumulează arată că leptomeningele care acoperă întregul SNC, inclusiv creierul (4-6,13,18,19) și măduva spinării (20), adăpostesc populații asemănătoare celulelor stem care se diferențiază în celule neuronale. Celulele stem/progenitoare leptomeningeale au fost observate nu numai în timpul dezvoltării timpurii în condiții normale (4,13,18), ci și la vârsta adultă în condiții patologice (5,6,19,20). Astfel, leptomeningele ar trebui să devină o nouă țintă pentru tratarea tulburărilor și bolilor de dezvoltare a SNC.
.