În timpul ultimei jumătăți a secolului al XVI-lea, un număr de daimyōs au devenit suficient de puternici fie pentru a manipula shogunatul Ashikaga în propriul avantaj, fie pentru a-l răsturna cu totul. Una dintre încercările de a răsturna bakufu (termenul japonez pentru shogunat) a fost făcută în 1560 de Imagawa Yoshimoto, al cărui marș spre capitală a avut un sfârșit rușinos în mâinile lui Oda Nobunaga în Bătălia de la Okehazama. În 1562, clanul Tokugawa, care era adiacent la est de teritoriul lui Nobunaga, a devenit independent de clanul Imagawa și s-a aliat cu Nobunaga. Partea estică a teritoriului lui Nobunaga nu a fost invadată de această alianță. Nobunaga și-a mutat apoi armata spre vest. În 1565, o alianță a clanurilor Matsunaga și Miyoshi a încercat o lovitură de stat prin asasinarea lui Ashikaga Yoshiteru, cel de-al 13-lea shōgun Ashikaga. Cu toate acestea, certurile interne i-au împiedicat să acționeze rapid pentru a-și legitima pretenția la putere, și abia în 1568 au reușit să-l instaleze pe vărul lui Yoshiteru, Ashikaga Yoshihide, ca următorul shōgun. Cu toate acestea, eșecul de a intra în Kyoto și de a obține recunoașterea de la curtea imperială a lăsat succesiunea sub semnul îndoielii, iar un grup de păstrători ai bakufu condus de Hosokawa Fujitaka a negociat cu Nobunaga pentru a obține sprijin pentru fratele mai mic al lui Yoshiteru, Yoshiaki.
Nobunaga, care se pregătise timp de mai mulți ani pentru o astfel de oportunitate prin stabilirea unei alianțe cu clanul Azai în nordul provinciei Ōmi și apoi prin cucerirea provinciei vecine Mino, mărșăluia acum spre Kyoto. După ce a răpus clanul Rokkaku în sudul provinciei Ōmi, Nobunaga i-a forțat pe Matsunaga să capituleze, iar pe Miyoshi să se retragă în Settsu. Apoi a intrat în capitală, unde a reușit să obțină cu succes recunoașterea împăratului pentru Yoshiaki, care a devenit cel de-al 15-lea și ultimul shōgun Ashikaga.
Nobunaga nu avea însă nicio intenție de a servi bakufu Muromachi, în schimb acum și-a îndreptat atenția spre strângerea controlului asupra regiunii Kinai. Rezistența sub formă de daimyōs rivali, călugări budiști intransigenți și comercianți ostili a fost eliminată rapid și fără milă, iar Nobunaga și-a câștigat rapid reputația de adversar nemilos și necruțător. În sprijinul mișcărilor sale politice și militare, el a instituit o reformă economică, eliminând barierele din calea comerțului prin invalidarea monopolurilor tradiționale deținute de sanctuare și bresle și promovând inițiativa prin instituirea unor piețe libere cunoscute sub numele de rakuichi-rakuza.
Noul shōgun Ashikaga Yoshiaki, proaspăt instalat, a fost, de asemenea, extrem de precaut față de puternicul său reținător nominal, Nobunaga, și a început imediat să comploteze împotriva lui, formând o alianță vastă a aproape fiecărui imamyō adiacent regatului Oda. Printre aceștia se numărau aliatul și cumnatul apropiat al lui Oda, Azai Nagamasa, extrem de puternicul Takeda Shingen, precum și călugării războinici de la centrul monastic al budiștilor Tendai de la Muntele Hiei de lângă Kyoto (care a devenit prima victimă majoră a acestui război, deoarece a fost complet distrus de Nobunaga).
În timp ce armata Oda era împotmolită de lupte la fiecare colț de stradă, Takeda Shingen a condus ceea ce pe atunci era considerată cea mai puternică armată din Japonia și a mărșăluit spre baza Oda de la Owari, zdrobindu-l cu ușurință pe tânărul aliat al lui Nobunaga și viitor shōgun Tokugawa Ieyasu în Bătălia de la Mikatagahara pe parcurs.
Dar, în timp ce armata Takeda era pe punctul de a anihila alianța Oda-Tokugawa, Takeda Shingen a pierit brusc, în circumstanțe misterioase. (Printre multiplele sugestii pentru dispariția sa se numără moartea pe câmpul de luptă din cauza unui trăgător, asasinarea unui ninja și cancerul la stomac). Pierzându-și brusc liderul, armata Takeda s-a retras rapid înapoi la baza lor din provincia Kai, iar Nobunaga a fost salvat din pragul distrugerii.
Cu moartea lui Takeda Shingen la începutul anului 1573, „Alianța Anti-Oda” pe care Ashikaga Yoshiaki a creat-o s-a destrămat rapid, Nobunaga distrugând în succesiune rapidă alianța clanului Asakura și a clanului Azai care îi amenința flancul nordic, iar la scurt timp după aceea l-a expulzat pe însuși shōgunul din Kyoto.
Chiar și după moartea lui Shingen, au rămas mai mulți daimyōs suficient de puternici pentru a-i rezista lui Nobunaga, dar niciunul nu era situat suficient de aproape de Kyoto pentru a reprezenta o amenințare politică, și se părea că unificarea sub steagul Oda era o chestiune de timp.
Dinamica lui Nobunaga nu a fost doar a altor daimyōs, ci și a adepților unei secte budiste Jōdo Shinshū care frecventau Ikkō-ikki, condusă de Kennyo. Acesta a rezistat deși Nobunaga a continuat să-i atace fortăreața timp de zece ani. Nobunaga l-a alungat pe Kennyo în al unsprezecelea an, dar, printr-o revoltă provocată de Kennyo, teritoriul lui Nobunaga a suferit cea mai mare parte a pagubelor. Acest lung război a fost numit Războiul Ishiyama Hongan-ji.
Nobunaga era foarte interesat de culturile străine, în special de cele din Europa de Vest. O cantitate semnificativă de cultură creștină occidentală a fost introdusă în Japonia de către misionarii din Europa. În urma acestei expuneri, Japonia a primit noi alimente, o nouă metodă de desen, astronomie, geografie, știință medicală și noi tehnici de tipărire. Cel mai important, comerțul cu Europa a furnizat armatelor lui Nobunaga arme noi, printre care pușca matchlock sau archebuzul.
Nobunaga a decis să reducă puterea mănăstirilor budiste și a acordat protecție creștinismului, deși el însuși nu s-a convertit niciodată la creștinism. El a măcelărit mulți preoți budiști care i s-au împotrivit și a ars templele lor fortificate.
Activitățile comercianților europeni și ale misionarilor catolici(Alessandro Valignano, Luís Fróis, Gnecchi-Soldo Organtino și mulți misionari) în Japonia, nu mai puțin decât aventurile japoneze peste hotare, au dat perioadei o aromă cosmopolită.
În perioada 1576-1579, Nobunaga a construit, pe malul lacului Biwa, la Azuchi, Castelul Azuchi, un magnific castel cu șapte etaje, menit să servească nu doar ca o fortificație militară inexpugnabilă, ci și ca o reședință somptuoasă care să reprezinte un simbol al unificării.
După ce și-a asigurat controlul asupra regiunii Kinai, Nobunaga era acum suficient de puternic pentru a le încredința generalilor săi sarcina de a subjuga provinciile periferice. Shibata Katsuie a primit sarcina de a cuceri clanul Uesugi din Etchū, Takigawa Kazumasu s-a confruntat cu provincia Shinano, pe care o guvernează un fiu al lui Shingen Takeda Katsuyori, iar Hashiba Hideyoshi a primit sarcina formidabilă de a înfrunta clanul Mōri din regiunea Chūgoku din vestul Honshū.
În 1575, Nobunaga a obținut o victorie semnificativă asupra clanului Takeda în Bătălia de la Nagashino. În ciuda reputației puternice a cavaleriei samurailor Takeda, Oda Nobunaga a îmbrățișat tehnologia relativ nouă a archebuzului și a provocat o înfrângere zdrobitoare. Moștenirea lăsată de această bătălie a forțat o revizuire completă a războiului tradițional japonez.
În 1582, după o campanie îndelungată, Hideyoshi a cerut ajutorul lui Nobunaga pentru a învinge rezistența tenace. Nobunaga, făcând o escală la Kyoto în drumul său spre vest cu doar un mic contingent de gărzi, a fost atacat de unul dintre proprii săi generali nemulțumiți, Akechi Mitsuhide, și s-a sinucis.
.