TEXT

Un semn de număr (#) este utilizat cu această intrare deoarece sindromul de lissencefalie Miller-Dieker este un sindrom de deleție genetică contiguă care implică genele de pe cromozomul 17p13.3.

A se vedea, de asemenea, sindromul de duplicare 17p13.3 (613215), care implică aceeași regiune cromozomială.

Caracteristicile sindromului Miller-Dieker includ lissencefalia clasică (pahigerie, girație incompletă sau absentă a creierului), microcefalie, piele încrețită pe glabelă și sutură frontală, occiput proeminent, frunte îngustă, fisuri palpebrale înclinate în jos, nas și bărbie mici, malformații cardiace, organe genitale extrenale masculine hipoplastice, retard de creștere și deficiență mentală cu convulsii și anomalii EEG. Speranța de viață este extrem de redusă, decesul survenind cel mai adesea în timpul copilăriei timpurii (rezumat de Schinzel, 1988).

Lissencefalia înseamnă „creier neted”, adică un creier fără convoluții sau girale.

Deleția sau mutația genei LIS1 (PAFAH1B1; 601545) pare să cauzeze lissencefalia, deoarece au fost identificate mutații punctiforme în această genă în secvența izolată de lissencefalie (ILS; vezi 607432). Dismorfismul facial și alte anomalii la pacienții Miller-Dieker par a fi consecința deleției unor gene suplimentare distale față de LIS1. Toyo-oka et al. (2003) au prezentat dovezi că gena a cărei deleție este responsabilă de severitatea mai mare a sindromului Miller-Dieker în comparație cu lissencefalia izolată este gena care codifică 14-3-3-epsilon (YWHAE; 605066).

Miller (1963) a descris această afecțiune la un frate și o soră care erau al cincilea și al șaselea copil din părinți neînrudiți. Caracteristicile au fost microcefalie, mandibulă mică, facies bizar, incapacitate de creștere, dezvoltare motorie întârziată, disfagie, postură decorticată și decerebrată și deces la 3 și, respectiv, 4 luni. Autopsia a arătat anomalii ale creierului, rinichilor, inimii și tractului gastrointestinal. Creierul era neted, cu ventricule mari și o arhitectură histologică mai degrabă asemănătoare cu cea a creierului fetal normal de la 3 până la 4 luni de gestație.

Dieker et al. (1969) au descris 2 frați afectați și o verișoară primară maternă de sex feminin afectată. Ei au subliniat, de asemenea, că acesta ar trebui să fie denumit sindromul de lissencefalie deoarece sunt asociate malformații ale inimii, rinichilor și ale altor organe, precum și polidactilie și aspect facial neobișnuit.

Reznik și Alberca-Serrano (1964) au descris 2 frați cu hipertelorism congenital, deficiență mentală, epilepsie intratabilă, paraplegie spastică progresivă și deces la vârstele de 19 și 9 ani. Mama a prezentat hipertelorism și crize epileptiforme de scurtă durată. Autopsia a arătat lissencefalie cu heterotopie neuronală masivă și cavități ventriculare mari de tip embrionar. (Constatările la mamă au făcut ca moștenirea recesivă legată de X să fie o posibilitate). Este posibil ca pacienții lui Reznik și Alberca-Serrano (1964) să fi suferit de o tulburare distinctă de cea descrisă de Miller (1963) și Dieker et al. (1969). Toți pacienții cu sindromul Miller-Dieker prezintă un retard sever. Niciunul nu a învățat să vorbească. Ei pot merge până la 3 până la 5 ani, dar diplegia spastică cu mers spastic este evidentă. Ca și în alte forme de anomalii de dezvoltare staționară a creierului anterior, postura decerebrată cu retracția capului apare în primul an de viață.

Dobyns și colab. (1983) au afirmat că cea mai caracteristică constatare pe tomografia computerizată este eșecul complet al opercularizării lobilor frontali și temporali și că acest lucru explică cel mai probabil scobitura bitemporală. (Opercularizarea este formarea unor părți ale lobilor care acoperă o parte din insulă). Forma de lissencefalie din sindromul Miller-Dieker a fost desemnată lissencefalie clasică sau de tip I de Dobyns et al. (1984). Se caracterizează prin microcefalie și un cortex îngroșat cu 4 straturi în loc de 6 straturi.

Bordarier și colab. (1986) au subliniat că agyria a fost considerată o malformație rară până la progresul recent al neuroradiologiei.

Selypes și Laszlo (1988) au descris sindromul Miller-Dieker la un băiat în vârstă de 12 ani cu o deleție terminală de novo a 17p13. El a prezentat retard de creștere, microcefalie, ptoză a pleoapei stângi, urechi joase, filtrum proeminent, buză superioară subțire, clinodactilie a degetelor de la mâna a cincea și defect septal atrial. Lissencefalia a fost demonstrată prin tomografie computerizată. MDS este o anomalie severă de migrare neuronală.

Dobyns și colab. (1988) au constatat că cele mai consistente trăsături ale faciesului în cazul MDLS sunt: scobitura bitemporală, fruntea proeminentă, nasul scurt cu nașele întoarse în sus, buza superioară proeminentă, marginea vermilionară subțire a buzei superioare și maxilarul mic. Agenezia corpului calos a fost demonstrată prin tomografie computerizată în aproximativ 90% din cazuri. Cerebelul a fost normal în toate cazurile. Calcificări marcante ale liniei mediane au fost găsite la majoritatea pacienților cu modificări cromozomiale vizibile.

Allanson et al. (1998) au raportat profiluri de pattern la 5 copii cu MDLS și 25 de copii și adolescenți cu secvență izolată de lissencefalie. Pacienții cu ILS la toate vârstele au prezentat o circumferință redusă a capului și o față largă și plată, cu un nas larg și ochi foarte distanțați. În grupa de vârstă cuprinsă între 6 luni și 4 ani, a existat o similitudine între profilurile de model ale ILS și MDLS, cu un coeficient de corelație de 0,812 (p mai mic de 0,001). La MDLS există câteva trăsături distinctive, inclusiv brahicefalia, o față ușor mai lată și un nas considerabil mai scurt. Allanson et al. (1998) au concluzionat că, având în vedere similitudinea izbitoare a profilurilor de tipare, principalii discriminatori de diagnosticare sunt caracteristicile calitative, în special fruntea înaltă și încrețită și buza superioară lungă și lată îngroșată la MDLS. Aceștia au concluzionat, de asemenea, că observațiile lor sunt în concordanță cu conceptul de genă(e) suplimentară(e) telomerică(e) la LIS1 care contribuie la fenotipul facial al MDLS.

Dobyns și colab. (1983) au găsit un cromozom inelar 17 la 1 pacient și au fost îndemnați să studieze alte 2 cazuri. Ei au găsit monosomia parțială a 17p13 la unul dintre acestea. O trecere în revistă a literaturii de specialitate a scos la iveală anomalii ale 17p la alți 5 pacienți din 3 familii. Sharief și colab. (1991) au raportat un caz de SMD asociat cu cromozomul 17 în formă de inel.

Ledbetter (1983) a studiat părinții pacienților raportați de Miller (1963), Dieker și colab. (1969) și Norman și colab. (1976). Tatăl fraților lui Miller avea o translocație 15q;17p; tatăl pacienților 1 și 3 ai lui Dieker avea o translocație 12q;17p și ambii părinți ai pacientului lui Norman aveau cariotipuri normale. O formă autosomal recesivă de lissencefalie a fost sugerată și de consangvinitatea părinților în cazul lui Norman (a se vedea LIS2, 257320).

Stratton și colab. (1984) au restrâns și mai mult monosomia la 17p13.3. Ei au raportat, de asemenea, diagnosticul prenatal. La un pacient cu SMD și fără deleție detectabilă din punct de vedere citogenetic, vanTuinen și Ledbetter (1987) au găsit dovezi de deleție prin utilizarea unui marker ADN localizat la 17p13.3. Greenberg et al. (1986) au descris o familie în care mama avea o inversiune pericentrică a cromozomului 17, iar doi dintre copiii ei aveau SMD. S-a demonstrat că unul dintre ei era purtător al unui 17 recombinant format din dup(17q) și del(17p). Pacientul descris de Selypes și Laszlo (1988) avea o deleție terminală de novo a 17p13.

Bordarier și colab. (1986) au raportat observații anatomoclinice asupra unui caz de deleție parțială a 17p. Colorațiile Golgi au arătat multe celule piramidale inversate în partea superficială a cortexului.

Dhellemmes și colab. (1988) au găsit o microdeleție a 17p în 1 din 12 cazuri cu lissencefalie. Ei au subscris la clasificarea în 4 moduri a lissencefaliei propusă de Dobyns și colab. (1984): sindromul Miller-Dieker cu anomalie a cromozomului 17; sindromul Miller-Dieker fără anomalie evidentă a cromozomului 17; o tulburare cu manifestări diferite de cele ale sindromului Miller-Dieker, dar cu apariție familială și cromozomi normali (sindromul Norman-Roberts; 257320); și o formă fără dismorfism facial caracteristic și fără apariție familială. În studiul lui Dhellemmes et al. (1988), 1 pacient a fost încadrat în categoria 1, iar ceilalți 11 în categoria 4.

Dobyns și colab. (1991) au analizat rezultatele studiilor lor clinice, citogenetice și moleculare la 27 de pacienți cu SMD din 25 de familii. Toți prezentau o lissencefalie severă de tip I, cu cerebelul grosier normal și un aspect facial distinctiv constând în frunte proeminentă, scobitură bitemporală, nas scurt cu nașteri întoarse în sus, buză superioară proeminentă, margine vermilionară subțire și maxilar mic. Analiza cromozomială a evidențiat o deleție a benzii 17p13 la 14 din 25 de probanzi MDS. Studiile care utilizează sonde din regiunea 17p13.3 au detectat deleții la 19 din 25 de probanzi testați, inclusiv la 7 la care analiza cromozomială a fost normală. Atunci când datele citogenetice și moleculare au fost combinate, au fost detectate deleții la 21 din 25 de probanzi. Dintre cei 11 pacienți la care a fost determinată originea parentală a deleției de novo, originea paternă a fost demonstrată la 7 dintre ei și originea maternă la 4.

De Rijk-van Andel et al. (1991) au identificat o deleție submicroscopică a 2 markeri ADN localizați la 17p13 la un pacient cu lissencefalie izolată de gradul 3. Constatările au sugerat că SDM și lissencefalia izolată au o etiologie comună.

Aproximativ 90% dintre pacienții cu SMD au deleții vizibile sau submicroscopice ale 17p13.3; Ledbetter și colab. (1992) au investigat posibilitatea ca unii pacienți cu „secvență de lissencefalie izolată” (ILS) să aibă deleții mai mici în acea regiune cromozomială. Studiile lor au scos la iveală 6 deleții submicroscopice la 45 de pacienți ILS cu anomalii giroscopice care variau de la agirie completă la agirie mixtă/pahigerie și pahigerie completă. Hibridizarea in situ s-a dovedit a fi cea mai rapidă și sensibilă metodă de detectare a delețiilor. Limita centromerică a acestor deleții s-a suprapus peste cea a pacienților cu SDM, în timp ce limita telomerică pentru 4 dintre ele a fost proximală față de cea a SDM.

Oostra et al. (1991) au studiat 5 pacienți cu SMD, 17 pacienți cu o secvență izolată de lissencefalie, 1 pacient cu o formă neclasificată de lissencefalie și 9 pacienți cu o displazie corticală atipică. Toți pacienții aveau cromozomi normali, cu excepția unei deleții a 17p13.3 la 1 dintre cei 5 pacienți cu SMD. Cei 5 pacienți cu SMD au prezentat deleție a markerilor YNZ22.1 și YNH37.3. Dobyns et al. (1993) au trecut în revistă fenotipul clinic, modificările patologice și rezultatele studiilor citogenetice și de genetică moleculară la 90 de probați cu lissencefalie, cu accent pe pacienții cu forma clasică (tip I).

O translocație criptică la unul dintre părinții pacienților cu SDM fusese descoperită cu ajutorul hibridizării in situ cu fluorescență (FISH) (Kuwano et al., 1991). Masuno și colab. (1995) au descris un pacient cu SMD și o translocație criptică maternă. Kingston et al. (1996) au descris un băiat care, pe lângă lissencefalie și trăsăturile faciale ale SMD, avea o scurtare rizomelică a membrelor, palat fisurat, hipospadias și coadă sacrală. Analiza cromozomială în bandă nu a evidențiat nicio anomalie a cromozomului 17. Studiile FISH cu sonda satelit alfa D17Z1 și 3 cosmide suprapuse din regiunea critică MDS au arătat că mama și bunica sa erau purtătoare de inv(17)(p13.3q25.1) echilibrat. Cariotipul probandului a fost 46,XY,rec(17),dup q,inv(17)(p13.3q25.1)mat. Manifestările suplimentare la probandă s-au datorat trisomiei 17q distale. Masuno et al. (1995) și Kingston et al. (1996) au afirmat că analiza FISH este crucială pentru a exclude rearanjamentele subtile la copiii afectați și la părinții acestora.

McKusick (1996) a remarcat că această tulburare a fost inițial clasificată ca o tulburare autosomal recesivă în Mendelian Inheritance in Man; ulterior s-a constatat că atât secvența izolată de lissencefalie cât și sindromul Miller-Dieker se datorează haploinsuficienței uneia sau mai multor gene de pe 17p și sunt tulburări autosomal dominante.

VanTuinen și colab. (1988) au constatat că genele pentru lanțul greu al miozinei-2 (160740), antigenul tumoral p53 și ARN polimeraza II (180660), cartografiate anterior pe 17p, nu sunt incluse în regiunea de deleție a SDM și, prin urmare, este puțin probabil să joace un rol în patogeneza acestuia.

Ledbetter și colab. (1988) au descris 2 sonde cu repetiții în tandem cu număr variabil (VNTR) care au evidențiat o regiune de 15 kb care conține insule HTF care sunt probabil markeri ai secvențelor exprimate. Utilizarea acestor sonde a arătat o omologie cu cromozomul 11 la șoarece. Datorită localizării apropiate a MDCR de antigenul tumoral p53 (TP53; 191170) și de MYHSA1 (160730) la om, locusul omolog la șoarece este probabil apropiat de loci corespunzători la această specie. Mai mulți mutanți neurologici la șoarece se mapează în această regiune.

La 2 pacienți cu SMD cu cromozomi normali, o combinație de studii hibride de celule somatice, RFLP și densitometrice a demonstrat ștergerea probelor anonime polimorfe în cromozomul 17 derivat patern (VanTuinen et al., 1988). Această demonstrație de deleție submicroscopică sugerează că toți pacienții cu SDM pot avea deleții la nivel molecular. Într-un addendum, autorii au declarat că alți 3 pacienți cu SMD fără deleții detectabile la nivel citogenetic au fost descoperite ca având deleții moleculare și că „până în prezent” 13 din 13 pacienți cu SMD aveau deleții moleculare. Folosind sonde anonime, Schwartz et al. (1988) au descoperit, de asemenea, deleții moleculare la 3 pacienți cu SMD, dintre care 2 nu prezentau anomalii vizibile ale cromozomului 17. Niciunul dintre cei 3 loci RFLP studiați nu a fost absent într-un caz de lizencefalie fără SMD.

Ledbetter și colab. (1989) au constatat că la toți cei 7 pacienți 3 cosmizi suprapuși care se întindeau pe mai mult de 100 kb au fost complet șterși, oferind astfel o estimare minimă a dimensiunii regiunii critice a MDS. O insulă hipometilată și secvențe conservate din punct de vedere evolutiv au fost identificate în această regiune de 100 kb – indicii ale prezenței uneia sau mai multor secvențe exprimate potențial implicate în fiziopatologia acestei afecțiuni.

Reiner et al. (1993) au clonat o genă numită LIS1 (lissencephaly-1) în 17p13.3 care este deletată la pacienții Miller-Dieker. La 2 pacienți au fost găsite deleții care nu se suprapun, implicând fie capătul 5-prime, fie capătul 3-prime al genei, identificând LIS1 ca fiind gena bolii. Secvența de aminoacizi dedusă a prezentat o omologie semnificativă cu subunitățile beta ale proteinelor G heterotrimerice, sugerând că ar putea fi implicată într-o cale de transducție a semnalului crucială pentru dezvoltarea cerebrală. Deoarece haploinsuficiența pare să ducă la sindrom, jumătate din doza normală a produsului genetic este aparent inadecvată pentru o dezvoltare normală. Este posibil ca proporțiile necorespunzătoare de subunități beta și gama ale unei proteine G să perturbe formarea complexului proteic normal, ca în cazul bolii hemoglobinei H, care este cauzată de un dezechilibru în raportul dintre alfa și beta-globina. Aproximativ 15% dintre pacienții cu lissencefalie izolată și mai mult de 90% dintre pacienții cu sindrom Miller-Dieker prezintă microdeleții într-o regiune critică de 350-kb din 17p13.3. Sunt necesare studii de genotip/fenotip pentru a explica diferențele fenotipice. Neer et al. (1993) au comentat natura genei nou descoperite și utilitatea identificării familiilor de gene și a proteinelor pe care acestea le codifică.

Factorul de activare a plachetelor (PAF) este implicat într-o varietate de procese biologice și patologice (Hanahan, 1986). PAF acetilhidrolază PAF, care inactivează PAF prin îndepărtarea grupei acetil din poziția sn-2, este larg distribuită în citosolurile plasmatice și tisulare. O izoformă a PAF acetilhidrolazei PAF prezentă în cortexul creierului bovin este un heterotrimer care cuprinde subunități cu mase moleculare relative de 45, 30 și 29 kD (Hattori et al., 1993). Hattori și colab. (1994) au izolat ADNc pentru subunitatea de 45 kD. Analiza secvenței a evidențiat o identitate de 99 % cu gena LIS1, ceea ce indică faptul că produsul genei LIS1 este un omolog uman al subunității de 45 kD a acetilhidrolazei PAF intracelulare. Rezultatele au ridicat posibilitatea ca PAF și PAF acetilhidrolază să fie importante în formarea cortexului cerebral în timpul diferențierii și dezvoltării.

Kohler și colab. (1995) au căutat microdeleții în 17p13.3 la 5 pacienți cu lissencefalia-1, caracteristici tipice ale sindromului Miller-Dieker și cariotipuri aparent normale. Analiza locilor D17S5 și D17S379 prin PCR și FISH a relevat o deleție în 3 din cele 5 cazuri. În celelalte 2 cazuri nu s-a observat nicio deleție. Având în vedere tabloul clinic aproape identic al celor 5 pacienți, variația mare a rezultatelor moleculare a argumentat împotriva faptului că sindromul Miller-Dieker este un sindrom cu gene contigue.

Chong și colab. (1996) au caracterizat gena LIS1 (PAFAB1B1; 601545), demonstrând prezența a 11 exoni. Analiza SSCP a exonilor individuali a fost efectuată la 18 pacienți cu secvență izolată de lissencefalie (ILS; vezi 607432) care nu au prezentat deleții detectabile prin FISH. La 3 dintre acești pacienți, au fost identificate mutații punctuale: o mutație de tip missense, o mutație de tip nonsens și o deleție de 22-bp la joncțiunea exon 9-intron 9, care se preconizează că ar duce la o eroare de splicing. Rezultatele au confirmat opinia conform căreia mutațiile LIS1 sunt cauza fenotipului lissencefaliei în ILS și în sindromul Miller-Dieker. Împreună cu rezultatele analizei de deleție pentru alți pacienți cu ILS și sindromul Miller-Dieker, aceste date sunt, de asemenea, în concordanță cu sugestia anterioară că gene suplimentare distale față de LIS1 sunt responsabile pentru dismorfismul facial și alte anomalii la pacienții cu SDM.

Cardoso et al. (2003) au finalizat o hartă fizică și transcripțională a regiunii cromozomului 17p13.3 de la LIS1 până la telomer. Folosind FISH, Cardoso et al. (2003) au cartografiat dimensiunea deleției la 19 copii cu ILS (607432), 11 copii cu SMD și 4 copii cu deleții 17p13.3 care nu implică LIS1. Cardoso et al. (2003) au arătat că regiunea critică care diferențiază ILS de MDS la nivel molecular poate fi redusă la 400 kb. Folosind hibrizi de celule somatice de la pacienți selectați, Cardoso et al. (2003) au identificat 8 gene deletate în mod constant la pacienții clasificați ca având SDM: PRP8 (607300), RILP (607848), SREC (SCARF1; 607873), PITPNA (600174), SKIP (INPP5K; 607875), MYO1C (606538), CRK (164762) și 14-3-3-epsilon (YWHAE; 605066). Aceste gene au definit regiunea telomerică critică MDS, care conține gene suplimentare distale față de LIS1 care sunt responsabile de caracteristicile clinice care disting MDS de ILS. În plus, deleția genelor CRK și YWHAE a delimitat pacienții cu cel mai sever grad de lissencefalie. Deleția genei ABR (600365), care se află în afara regiunii critice MDS, nu a fost asociată cu niciun fenotip aparent. Pe baza datelor funcționale recente și a creării unui model de șoarece care sugerează un rol pentru YWHAE în dezvoltarea corticală, Cardoso et al. (2003) au sugerat că deleția uneia sau a ambelor gene în combinație cu deleția lui LIS1 poate contribui la forma mai severă de lissencefalie observată doar la pacienții cu sindrom Miller-Dieker.

Sindromul de deleție a cromozomului 17p13.3

Nagamani et al. (2009) au raportat 5 pacienți cu deleții 17q13.3 care implică YWHAE, dar nu PAFAH1B1, 2 cu deleție care include PAFAH1B1, dar nu YWHAE, și 1 cu deleție de YWHAE și mozaic pentru deleție de PAFAH1B1. Trei deleții au fost terminale, iar 5 au fost interstițiale; toate au fost de novo. Pacienții cu deleții care includeau YWHAE, dar nu și PAFAH1B1B1, prezentau o restricție semnificativă a creșterii, tulburări cognitive și trăsături craniofaciale comune, inclusiv vertex înalt, frunte proeminentă, rădăcină nazală largă și pliuri epicantale. Imagistica cerebrală a fost anormală la toți indivizii, cu excepția unuia. Cele mai frecvente anomalii imagistice cerebrale au inclus spații Virchow-Robin proeminente, semnale periventriculare și de substanță albă, malformație Chiari I și corp calos anormal. Pacienții cu deleții care includ PAFAH1B1, dar nu și YWHAE, au prezentat convulsii, întârzieri semnificative în dezvoltare și lissencefalie clasică. Restricția de creștere nu a fost observată la 1 pacient cu deleție a YWHAE, sugerând că o altă genă, poate CRK, poate fi implicată în reglarea creșterii. Rearanjamentele genomice interstițiale au fost probabil generate de diverse mecanisme.

Mignon-Ravix et al. (2009) au raportat un pacient cu întârziere în dezvoltare și dismorfism facial la care s-a constatat că avea o deleție heterozigotă de 394 până la 411 kb pe cromozomul 17p13.3. Mama nu era purtătoare a deleției, iar tatăl nu a fost disponibil pentru studiu. La vârsta de 3 ani și 7 luni, băiatul avea macrocefalie și anomalii faciale care amintesc de SMD, inclusiv frunte înaltă cu scobitură bitemporală, hipertelorism, epicantus, fisuri palpebrale înclinate în jos, nări anteversate, arc cupidic pronunțat și urechi mici și joase, rotite posterior, cu elice neregulate. RMN-ul cerebral a arătat o hipoplazie pronunțată a corpului calos cu agenezie posterioară și heterotopii nodulare ependimale și periventriculare, mai ales în zonele occipitale. Regiunile anterioare au prezentat o malformație a dezvoltării corticale cu aspect polimicrogiric asemănător lobilor frontali asociat cu focare de pahigerie și heterotopii subcorticale. Regiunea ștearsă conținea 5 gene: TIMM22 (607251), ABR, BHLHA9 (615416), TUSC5 (612211) și YWHAE, dar numai haploinsuficiența lui YWHAE a fost considerată patogenă. Fenotipul a fost similar cu cel descris la șoarecii heterozigoți cu deficit de Ywhae (a se vedea Toyo-oka et al., 2003). Caracteristicile faciale la acest pacient au sugerat, de asemenea, că genele localizate în această regiune ar putea contribui la fenotipul facial al SMD.

Bruno et al. (2010) au identificat 8 indivizi neînrudiți cu microdeleții la nivelul cromozomului 17p13.3. Un pacient avea o deleție și o duplicare complexă. Toate, cu excepția unuia, au fost de novo și au inclus gena YWHAE, care a fost găsită la un frate afectat și la o mamă mai puțin grav afectată. Cea mai mică deleție a avut o dimensiune de 328 kb, iar toate punctele de ruptură au fost distincte. Într-o comparație cu studiile anterioare (Mignon-Ravix et al., 2009 și Nagamani et al., 2009), Bruno et al. (2010) au determinat că regiunea critică delimitată se întindea pe aproximativ 258 kb și includea 6 gene: TUSC5, YWHAE, CRK, MYO1C, SKIP și o parte din PITPNA. S-a considerat că YWHAE joacă un rol important în fenotip, iar CRK a fost candidatul probabil pentru restricția de creștere. Fenotipul variabil a inclus întârzierea creșterii postnatale și trăsături faciale ușoare, cum ar fi sprâncenele extinse lateral, pliurile infraorbitare, vârful nazal larg, proeminența maxilară și buza superioară și/sau inferioară proeminentă. Cei 2 frați afectați au avut întârzieri în dezvoltare, dar mama lor care avea deleția a avut o cogniție normală; trăsăturile faciale în această familie au fost minime. RMN-ul cerebral efectuat la 5 indivizi nu a arătat nicio dovadă de lissencefalie, dar a evidențiat anomalii structurale ușoare în substanța albă.

Pentru un diagnostic rapid, Batanian și colab. (1990) au folosit PCR în legătură cu sonda YNZ22 (D17S5), un marker VNTR (Variable number tandem repeat) înalt polimorfic, cu număr variabil de repetări în tandem, care s-a dovedit anterior a fi deletat la toți pacienții cu SMD, dar nu și la pacienții cu secvență izolată de lissencefalie. Analiza a 118 persoane normale a evidențiat 12 alele (care diferă în ceea ce privește numărul de copii ale unei unități de repetiție de 70 bp) cu dimensiuni cuprinse între 168 și 938 bp.

Pollin și colab. (1999) au evaluat riscul de rezultate anormale ale sarcinii la purtătorii de translocații reciproce echilibrate care implică regiunea critică MDS în 17p13.3. Paisprezece familii au fost stabilite pe baza unui caz index afectat. În aceste 14 familii, 38 de purtătoare de translocație echilibrată au avut 127 de sarcini, corectate pentru a se ține cont de distorsiunea de constatare prin excluderea tuturor cazurilor index și a purtătoarelor din linia de descendență a cazurilor index. Un fenotip anormal, o constituție cromozomială dezechilibrată sau ambele au fost găsite în 33 din cele 127 (26%) de sarcini: 15 din 127 (12%) au avut SMD și un cariotip dezechilibrat cu del(17p); 9 din 127 (7%) au avut un fenotip mai puțin sever cu dup(17p); și 9 nu au fost studiate, deși SMD cu der(17) a fost de obicei suspectat pe baza decesului precoce și a anomaliilor congenitale multiple. Atunci când pierderile inexplicabile de sarcină, inclusiv avorturile spontane și nașterile mortale, au fost excluse din total, 33 din 99 (33%) de sarcini au fost anormale din punct de vedere fenotipic sau genotipic. Riscul global de 26% de rezultate anormale ale sarcinii a fost de 26 % a fost în intervalul superior al riscului raportat pentru descendenții dezechilibrați ai părinților purtători stabiliți prin descendenții aneuploizi născuți vii. Riscul a crescut la 33% atunci când pierderile inexplicabile de sarcină au fost excluse din total.

Condiția așa-numitelor piramide inversate este observată în cazul mutației „reeler” la șoareci (Landrieu și Goffinet, 1981). Mutația „reeler” (re) este localizată pe cromozomul 5 al șoarecilor, un cromozom care nu poartă nicio genă cunoscută până în prezent ca fiind omologă cu o genă de pe cromozomul 17 uman. Astfel, nu există niciun sprijin din partea homologiei de sintenie pentru ideea că agyria la om este aceeași cu „reeler” la șoarece.

Secvențele conservate identificate de Ledbetter et al. (1989) au fost cartografiate pe cromozomul 11 al șoarecilor folosind hibrizi de celule somatice șoarece-șobolan, extinzând astfel omologia remarcabilă dintre cromozomul uman 17 și cromozomul 11 al șoarecilor cu 30 cM, în regiunea telomerului 17p.

Yingling et al. (2003) au discutat perspectivele utilizării șoarecelui pentru a modela sindromul Miller-Dieker. Au fost generate alele de knockout nul și condiționat la șoarece pentru Lis1 și Mnt (603039) și au fost produse alele nule pentru Hic1 (603825) și 14-3-3-epsilon. Pentru Lis1 și Pitpna (600174), au existat, de asemenea, alele hipomorfe.

Toyo-oka et al. (2004) au produs șoareci knock-out pentru Mnt. Practic, toți mutanții homozigoți pe un fond genetic mixt (129S6 x NIH Black Swiss) sau consangvinizat (129S6) au murit perinatal. Embrionii cu deficit de Mnt au prezentat dimensiuni mici pe tot parcursul dezvoltării și au prezentat niveluri reduse de c-Myc (190080) și N-Myc (164840). În plus, 37% dintre mutanții cu fond mixt au prezentat o fisură palatină, precum și un retard de dezvoltare a craniului, un fenotip care nu a fost observat la mutanții consangvinizați. Autorii au propus un rol important pentru Mnt în dezvoltarea și supraviețuirea embrionară și au sugerat că Mnt poate juca un rol în defectele cranio-faciale afișate de pacienții cu MDLS.