Anne White

Antagonistul PDGFRα olaratumab (Lartruvo) va fi retras de pe piață pentru tratamentul pacienților cu sarcom de țesut moale (STS) avansat din cauza rezultatelor dezamăgitoare ale studiului de fază III ANNOUNCE, potrivit Eli Lilly and Company.1

Combinarea olaratumab plus doxorubicină a ratat punctul final principal de supraviețuire globală (OS) în cadrul studiului. Tratamentul nu a reușit să confirme un beneficiu clinic în comparație cu doxorubicina standard la pacienții cu STS avansat sau metastatic.2 Nici în subpopulația de leiomiosarcom nu a fost meditat parametrul final OS. Constatările studiului ANNOUNCE (NCT02451943) vor fi prezentate în cadrul reuniunii anuale ASCO din 2019 și vor fi publicate într-o revistă viitoare.

În plus, Lilly se află în plin proces de stabilire a unui program de acces pentru pacienții care pot continua tratamentul cu olaratumab cu întrerupere limitată după retragerea acestuia de pe piață. Pacienții care primesc în prezent olaratumab, în urma consultării cu medicii lor cu privire la riscurile asociate agentului, ar putea continua tratamentul sub rezerva legilor și reglementărilor locale. Niciunui pacient nou nu i se va permite să urmeze un tratament cu olaratumab în afara studiilor clinice în curs de desfășurare.

Informații suplimentare despre program vor fi diseminate către profesioniștii din domeniul sănătății în săptămânile următoare.

„Lilly dorește să se asigure că pacienții și medicii se simt susținuți în această perioadă importantă”, a declarat Anne White, președinte al Lilly Oncology, într-un comunicat de presă. „Sarcomul avansat al țesuturilor moi este un cancer rar și dificil de tratat. Stabilirea acestui program va oferi pacienților care iau în prezent Lartruvo oportunitatea de a-și continua programul de tratament fără întrerupere.”

Anunțul vine în urma unei declarații din ianuarie 2019 a FDA, în care agenția a recomandat ca niciun pacient nou cu STS avansat să nu fie tratat cu combinația de olaratumab plus doxorubicină.3

În plus, Agenția Europeană pentru Medicamente (EMA) a emis o recomandare similară pe baza rezultatelor negative ale studiului de confirmare, afirmând că combinația de olaratumab și doxorubicină nu ar trebui să fie administrată la niciun pacient nou cu STS avansat.4

Atât FDA, cât și EMA au făcut declarații prin care au recomandat ca pacienții care primesc în prezent olaratumab să poată continua să primească tratamentul dacă se pare că beneficiază de acesta. Aproximativ 1100 de pacienți din Uniunea Europeană sunt în prezent tratați cu olaratumab.

Rezultatele studiului ANNOUNCE, care a fost studiul de confirmare a aprobării de către FDA a olaratumab în acest context, au demonstrat că nu a existat nicio diferență în ceea ce privește SG între cele 2 brațe. Mediana OS a fost de 20,4 luni cu olaratumab/doxorubicină și de 19,7 luni cu doxorubicină (HR, 1,05). În subpopulația de leiomiosarcom, mediana OS a fost de 21,6 luni și 21,9 luni pentru olaratumab/doxorubicină și, respectiv, doxorubicină.

Mai mult, mediana PFS cu olaratumab/doxorubicină a fost de 5,4 luni și a fost de 6,8 luni cu doxorubicină singură (HR, 1,23). În ceea ce privește siguranța, s-a constatat că olaratumab a fost bine tolerat și nu au fost raportate noi semnale de siguranță.

Studiul dublu-orb ANNOUNCE a randomizat aproximativ 460 de pacienți pentru a primi olaratumab în asociere cu doxorubicină, urmat de olaratumab singur, comparativ cu doxorubicină plus placebo, urmat de placebo la pacienții cu STS avansat sau metastatic. Olaratumab a fost administrat într-o doză de încărcare de 20 mg/kg în zilele 1 și 8 ale ciclului 1 și de 15 mg/kg în zilele 1 și 8 ale tuturor ciclurilor ulterioare, în combinație cu doxorubicină în doză de 75 mg/m2 administrată în ziua 1 a fiecărui ciclu. Placebo a fost administrat în asociere cu doxorubicină timp de 8 cicluri, în timp ce olaratumab a fost continuat ca agent unic până la progresia bolii.

Pentru a fi eligibili pentru înrolare, pacienții trebuiau să aibă STS local avansat, nerezecabil sau metastatic care nu se pretează la un tratament curativ și puteau să fi urmat orice număr anterior de terapii, atâta timp cât nu au primit anterior o antraciclină. Criteriile secundare de evaluare ale studiului au fost siguranța, PFS, rata de răspuns obiectiv (ORR) și rezultatele raportate de pacienți.

În noiembrie 2016, Comisia Europeană a aprobat olaratumab în asociere cu doxorubicină pentru tratamentul pacienților cu STS avansat care nu sunt eligibili pentru radioterapie sau intervenție chirurgicală; acest lucru a fost condiționat de rezultatele unui studiu de confirmare. FDA a aprobat olaratumab pentru aceeași indicație în octombrie 2016.

Această aprobare s-a bazat pe datele din studiul JGDG de fază II, care a demonstrat o reducere cu 48% a riscului de deces cu olaratumab și doxorubicină față de doxorubicină singură (HR, 0,52; 95% CI, 0,34-0,79,P<.05).3În cadrul studiului randomizat, cu 133 de pacienți, desfășurat în SUA, durata medie de supraviețuire în populația cu intenție de tratament (n = 129) a fost de 26,5 luni cu olaratumab/doxorubicină față de 14,7 luni cu doxorubicină singură.

Dintre cei înrolați, 129 au primit cel puțin 1 doză de tratament (64, olaratumab/doxorubicină; 65, doxorubicină).

Caracteristicile pacienților au fost bine echilibrate între brațe. Vârsta mediană a pacienților din brațul de asociere a fost de 58,5 ani, iar majoritatea au avut un status de performanță ECOG de la 0 la 1 (94%). În plus, 88% dintre pacienți au fost pozitivi pentru PDGFRα. Treizeci și șase la sută și 40% dintre pacienți aveau leiomiosarcom, în brațele de combinație și, respectiv, monoterapie. Alte histologii comune în brațele olaratumab și, respectiv, control, au inclus sarcom pleomorf nediferențiat (15% vs. 21%, respectiv) și liposarcom (12% vs. 22%).

Rezultatele suplimentare au arătat că, prin analiză independentă orbită, mediana PFS a fost de 8,2 luni față de 4,4 luni pentru olaratumab/doxorubicină și, respectiv, doxorubicină singură (HR, 0,67; 95% CI, 040-1,12;P= 0,1208). După evaluarea investigatorului, durata mediană a SFP a fost de 6,6 luni cu olaratumab plus doxorubicină față de 4,1 luni cu doxorubicină în monoterapie (HR, 0,67; 95% CI, 0,44-1,02;P= .0615).

Potrivit evaluării independente, a existat un ORR de 18,2% în brațul cu combinație față de 7,5% în brațul cu doxorubicină. Rata de răspuns complet (RC) la combinația cu olaratumab a fost de 4,5%, iar rata de răspuns parțial a fost de 13,6%; rata de RC a fost de 1,5% în brațul cu doxorubicină.

În ceea ce privește siguranța, cele mai frecvent raportate evenimente adverse (AE) de toate gradele în grupul olaratumab față de chimioterapie, respectiv, au fost greață (73% vs 52%), oboseală (69% vs 69%), dureri musculo-scheletice (64% vs 25%), mucozită (53% vs 35%), vărsături (45% vs 19%), diaree (34% vs 23%) și cefalee (20% vs 9%). Cele mai frecvente reacții adverse hematologice de toate gradele au fost limfopenie (77% vs 73%), neutropenie (65% vs 63%), trombocitopenie (63% vs 44%) și hiperglicemie (52% vs 28%). Neutropenia febrilă a fost resimțită de 13% dintre pacienții tratați cu olaratumab față de 12% dintre cei din grupul cu doxorubicină singură.

Cu toate acestea, olaratumab este în prezent evaluat în cadrul studiului internațional, în curs de desfășurare, dublu-orb, controlat cu placebo, randomizat, de fază II ANNOUNCE 2, în asociere cu gemcitabină și docetaxel la pacienții cu STS avansat (NCT02659020).

1. Lilly va stabili un program de acces pentru pacienți în timp ce se pregătește să retragă Lartruvo de pe piața mondială. Eli Lilly and Company. Publicat 25 aprilie 2019. https://bit.ly/2Dzd6ih. Accesat la 25 aprilie 2019.
2. Lilly raportează rezultatele studiului de fază 3 privind sarcomul țesuturilor moi al LARTRUVO. Eli Lilly and Company. Publicat la 18 ianuarie 2019. https://bit.ly/2RXHz1W?rel=0″ . Accesat la 18 ianuarie 2019.
3. FDA acordă aprobarea accelerată pentru un nou tratament pentru sarcomul de țesut moale avansat. FDA. Publicată la 19 octombrie 2016. Actualizat la 24 ianuarie 2019. https://bit.ly/2CO8eVd. Accesat la 24 ianuarie 2019.
4. Niciun pacient nou nu ar trebui să înceapă tratamentul cu Lartruvo după ce un studiu arată că medicamentul împotriva cancerului nu prelungește viața. Agenția Europeană pentru Medicamente. Publicată la 23 ianuarie 2019. https://bit.ly/2sIbrkP. Accesat la 24 ianuarie 2019.
5. Tap WD, Jones RL, Van Tine BA, et al. Olaratumab and doxorubicin versus doxorubicin alone for treatment of soft-tissue sarcoma: an open-label phase 1b and randomised phase 2 trial.Lancet. 2016;388(10043):488-497.