FARMACOLOGIE CLINICĂ

Mecanism de acțiune

Mecanismul de acțiune al pimavanserinei în tratamentul halucinațiilor și iluziilor asociate cu psihoza bolii Parkinson este neclar. Cu toate acestea, efectul pimavanserinei ar putea fi mediat printr-o combinație de activitate agonistă și antagonistă inversă la nivelul receptorilor de serotonină 5-HT2A și, într-o măsură mai mică, la nivelul receptorilor de serotonină 5-HT2C.

Farmacodinamică

In vitro, pimavanserina acționează ca agonist invers și antagonist la receptorii de serotonină 5-HT2A cu o afinitate de legare ridicată (valoare Ki 0,087 nM) și la receptorii de serotonină 5-HT2C cu o afinitate de legare mai mică (valoare Ki 0,44 nM). Pimavanserina prezintă o legătură scăzută cu receptorii sigma 1 (valoare Ki 120 nM) și nu are afinitate apreciabilă (valoare Ki >300 nM), cu receptorii serotoninei 5-HT2B, dopaminergici (inclusiv D2), muscarinici, histaminergici sau adrenergici, sau cu canalele de calciu.

Electrofiziologie cardiacă

Efectul NUPLAZID asupra intervalului QTc a fost evaluat într-un studiu QTc randomizat, controlat cu placebo și controlat pozitiv, dublu-orb, cu doze multiple, paralel și complet paralel, la 252 de subiecți sănătoși. O analiză a tendinței centrale a datelor QTc la starea de echilibru a demonstrat că modificarea medie maximă față de valoarea inițială (limita superioară a IC 90% bilateral) a fost de 13,5 (16,6) msec la o doză de două ori mai mare decât doza terapeutică. O analiză farmacocinetică/farmacodinamică cu NUPLAZID a sugerat o prelungire a intervalului QTc dependentă de concentrație în intervalul terapeutic.

În studiile de eficacitate de 6 săptămâni, controlate cu placebo, s-au observat creșteri medii ale intervalului QTc de ~5-8 msec la pacienții cărora li s-au administrat doze de NUPLAZID 34 mg o dată pe zi. Aceste date sunt în concordanță cu profilul observat într-un studiu amănunțit asupra QT la subiecți sănătoși. La subiecții tratați cu NUPLAZID 34 mg au fost observate valori sporadice ale QTcF ≥500 msec și modificări față de valorile inițiale ≥60 msec; deși incidența a fost, în general, similară pentru grupurile NUPLAZID și placebo. Nu au fost raportate cazuri de torsade de pointes sau diferențe față de placebo în ceea ce privește incidența altor reacții adverse asociate cu repolarizarea ventriculară întârziată în studiile cu NUPLAZID, inclusiv la acei pacienți cu halucinații și iluzii asociate cu PDP .

Farmacocinetică

Pimavanserina demonstrează o farmacocinetică proporțională cu doza după doze orale unice de la 17 la 255 mg (de 0,5 până la 7,5 ori doza recomandată). Farmacocinetica pimavanserinei este similară atât la populația studiată, cât și la subiecții sănătoși. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică pentru pimavanserină și metabolitul activ (metabolitul N-desmetilat) este de aproximativ 57 de ore și, respectiv, 200 de ore.

Absorbție

Mediana Tmax a pimavanserinei a fost de 6 (interval 4-24) ore și, în general, nu a fost influențată de doză. Biodisponibilitatea comprimatului oral de pimavanserină și a soluției de pimavanserină a fost în esență identică. Formarea principalului metabolit N-desmetilat circulant AC-279 (activ) din pimavanserină are loc cu un Tmax median de 6 ore.

Administrarea unei capsule de 34 mg o dată pe zi determină concentrații plasmatice de pimavanserină care sunt similare cu expunerea cu două comprimate de 17 mg o dată pe zi.

Efectul alimentelor

Ingestia unei mese bogate în grăsimi nu a avut un efect semnificativ asupra ratei (Cmax) și amplorii (ASC) expunerii la pimavanserină. Cmax a scăzut cu aproximativ 9%, în timp ce ASC a crescut cu aproximativ 8% la o masă bogată în grăsimi.

Distribuție

Pimavanserina este puternic legată de proteine (~95%) în plasma umană. Legătura cu proteinele a părut a fi independentă de doză și nu s-a modificat semnificativ de-a lungul timpului de administrare, din ziua 1 până în ziua 14. În urma administrării unei doze unice de NUPLAZID (34 mg), volumul mediu (SD) aparent de distribuție a fost de 2173 (307) L.

Eliminare

Metabolism

Pimavanserina este metabolizată predominant de CYP3A4 și CYP3A5 și într-o măsură mai mică de CYP2J2, CYP2D6 și de diverse alte enzime CYP și FMO. CYP3A4 este principala enzimă responsabilă de formarea principalului său metabolit activ (AC-279). Pimavanserina nu determină o inhibiție CYP semnificativă din punct de vedere clinic sau o inducție a CYP3A4. Pe baza datelor in vitro, pimavanserina nu este un inhibitor ireversibil al nici uneia dintre principalele enzime hepatice și intestinale umane CYP implicate în metabolismul medicamentelor (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 și 3A4).

Pe baza studiilor in vitro, transportatorii nu joacă un rol semnificativ în dispoziția pimavanserinei.

AC-279 nu este un inhibitor reversibil sau ireversibil (dependent de metabolism) al nici uneia dintre principalele enzime hepatice și intestinale umane CYP implicate în metabolismul medicamentelor (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 și 3A4). AC-279 nu determină o inducție semnificativă din punct de vedere clinic a CYP3A și nu se preconizează că va determina inducerea niciunei alte enzime CYP implicate în metabolismul medicamentelor.

Excreție

Aproximativ 0,55% din doza orală de 34 mg de 14C-pimavanserină a fost eliminată ca medicament neschimbat în urină și 1,53% a fost eliminată în fecale după 10 zile.

Mai puțin de 1% din doza administrată de pimavanserină și metabolitul său activ AC-279 au fost recuperate în urină.

Populații specifice

Analiza PK a populației a indicat că vârsta, sexul, etnia și greutatea nu au un efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii pimavanserinei. În plus, analiza a indicat că expunerea la pimavanserină la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată a fost similară cu expunerea la pacienții cu funcție renală normală.

Efectele altor factori intrinseci asupra farmacocineticii pimavanserinei sunt prezentate în figura 1 .

Figura 1 : Efectele factorilor intrinseci asupra farmacocineticii pimavanserinei

*Mai puțin de 10% din doza administrată de NUPLAZID a fost recuperată în dializat.

Studii privind interacțiunile medicamentoase

Inhibitor al CYP3A4

ketoconazolul, un inhibitor puternic al CYP3A4, a crescut Cmax a pimavanserinei de 1,5 ori și ASC de 3 ori. Modelarea și simularea PK populațională arată că expunerea la starea de echilibru (Cmax,ss și ASCtau) pentru 10 mg de pimavanserină cu ketoconazol este similară cu expunerea pentru 34 mg de pimavanserină singură.

Inducător CYP3A4: Într-un studiu clinic în care s-au administrat doze unice de 34 mg de pimavanserină în zilele 1 și 22, iar 600 mg de rifampicină, un puternic inductor al CYP3A4, a fost administrată zilnic în zilele 15-21, Cmax și ASC ale pimavanserinei au scăzut cu 71% și, respectiv, 91%, comparativ cu concentrațiile plasmatice înainte de administrarea de rifampicină. Într-o simulare cu un inductor moderat al CYP3A4 (efavirenz), modelele farmacocinetice bazate pe fiziologie (PBPK) au prezis că pimavanserina Cmax,ss și ASCtau la starea de echilibru au scăzut cu aproximativ 60% și, respectiv, 70%.

Nu există niciun efect al pimavanserinei asupra farmacocineticii midazolamului, un substrat al CYP3A4, sau a carbidopa/levodopa, așa cum se arată în figura 2.

Figura 2 : Efectele pimavanserinei asupra farmacocineticii altor medicamente

Toxicologie și/sau farmacologie animală

Phosfolipidoza (macrofage spumoase și/sau vacuolizare citoplasmatică) a fost observată în mai multe țesuturi și organe ale șoarecilor, șobolani și maimuțe în urma administrării zilnice orale de pimavanserină. Apariția fosfolipidozei a fost dependentă atât de doză, cât și de durată. Cele mai grav afectate organe au fost plămânii și rinichii. La șobolani, fosfolipidoza difuză a fost asociată cu creșterea greutății plămânilor și a rinichilor, semne clinice legate de respirație, inclusiv raluri, respirație dificilă și gâfâială, degenerare tubulară renală și, la unele animale, inflamație cronică focală/multifocală în plămâni la expuneri ≥10 ori mai mari decât cele la doza maximă recomandată pentru om (MRHD) de 34 mg/zi, pe baza AUC. Fosfolipidoza a provocat mortalitate la șobolani la expuneri ≥16- ori mai mari decât cea a MRHD de 34 mg/zi pe baza AUC. Inflamația cronică în plămânul șobolanilor a fost caracterizată de fibroplazie colagen pozitivă focală minimă până la ușoară, așa cum reiese din colorația specializată. Inflamația cronică a plămânilor nu a fost observată la maimuțele tratate timp de 12 luni (expuneri de 9 ori mai mari decât MRHD). Pe baza expunerilor la Nivelul fără efect observat (NOEL) estimat pentru inflamația pulmonară cronică la șobolani, există o marjă de siguranță de 5 până la 9 ori după 6 luni de tratament și o marjă de siguranță de 2 până la 4 ori după un tratament de 24 de luni (pe toată durata vieții), în comparație cu expunerea la MRHD. Relevanța acestor constatări pentru riscul la om nu este clară.

Studii clinice

Eficacitatea NUPLAZID 34 mg ca tratament al halucinațiilor și iluziilor asociate cu psihoza bolii Parkinson a fost demonstrată într-un studiu de 6 săptămâni, randomizat, controlat cu placebo, cu grupuri paralele. În acest studiu ambulatoriu, 199 de pacienți au fost randomizați într-un raport 1:1 la NUPLAZID 34 mg sau placebo o dată pe zi. Pacienții studiului (bărbați sau femei și cu vârsta de 40 de ani sau mai mult) au avut un diagnostic de boală Parkinson (PD) stabilit cu cel puțin 1 an înainte de intrarea în studiu și au prezentat simptome psihotice (halucinații și/sau iluzii) care au debutat după diagnosticul de PD și care au fost suficient de severe și frecvente pentru a justifica tratamentul cu un antipsihotic. La intrare, pacienților li s-a cerut să aibă un scor la Mini-Mental State Examination (MMSE) ≥21 și să fie capabili să raporteze singuri simptomele. Majoritatea pacienților luau medicamente pentru PD la intrare; aceste medicamente trebuiau să fie stabile timp de cel puțin 30 de zile înainte de începerea studiului și pe toată perioada studiului.

Scala adaptată la PD pentru evaluarea simptomelor pozitive (SAPS-PD) a fost utilizată pentru a evalua eficacitatea NUPLAZID 34 mg. SAPS-PD este o scală cu 9 itemi adaptată pentru PD din domeniile Halucinații și Iluzii din SAPS. Fiecare item este punctat pe o scală de 0-5, 0 reprezentând niciun simptom și 5 reprezentând simptome severe și frecvente. Prin urmare, scorul total SAPS-PD poate varia de la 0 la 45, scorurile mai mari reflectând o severitate mai mare a bolii. O modificare negativă a scorului indică o ameliorare. Eficacitatea primară a fost evaluată pe baza modificării de la momentul inițial până în Săptămâna 6 a scorului total SAPS-PD.

După cum se arată în Tabelul 3, Figura 3 și Figura 4, NUPLAZID 34 mg (n=95) a fost semnificativ superior din punct de vedere statistic față de placebo (n=90) în ceea ce privește scăderea frecvenței și/sau a severității halucinațiilor și a delirului la pacienții cu PDP, măsurate de către evaluatori centrali, independenți și orbiți, utilizând scala SAPS-PD. S-a observat un efect atât asupra componentelor halucinații, cât și asupra delirului din cadrul scalei SAPS-PD.

Tabelul 3 : Rezultatul analizei primare a eficacității pe baza SAPS-PD (N=185)

Endpoint	Grupul de tratament	Scoringul mediu de bază (SD)	Schimbarea medie a LS față de linia de bază (SE)	Placebo-subtracted Difference* (95% CI)
SAPS-PD	NUPLAZID	15.9 (6,12)	-5,79 (0,66)	-3,06† (-4,91, -1,20)
	Placebo	14.7 (5,55)	-2,73 (0,67)	—
SAPS-PD Halucinații‡		NUPLAZID	11.1 (4,58)	-3,81 (0,46)	-2,01 (-3,29, -0,72)
	Placebo	10,0 (3.80)	-1,80 (0,46)	—
SAPS-PD Delusions‡	NUPLAZID	4,8 (3.59)	-1,95 (0,32)	-0,94 (-1,83, -0,04)
	Placebo	4,8 (3,82)	-1,01 (0.32)	—
SD: deviație standard; SE: eroare standard; LS Mean: media celor mai mici pătrate; CI: interval de încredere. *Diferența (medicament minus placebo) în schimbarea medie a celor mai mici pătrate față de valoarea inițială. †Superior din punct de vedere statistic semnificativ față de placebo. ‡Analiză de susținere.

Efectul NUPLAZID asupra SAPS-PD s-a îmbunătățit pe parcursul celor șase săptămâni de studiu, așa cum se arată în figura 3.

Figura 3 : Schimbarea SAPS-PD de la valoarea inițială până la 6 săptămâni de tratament total al studiului

Figura 4 : Proporția pacienților cu îmbunătățire a scorului SAPS-PD la sfârșitul săptămânii 6 (N=185)

Funcția motorie la pacienții cu halucinații și iluzii asociate cu psihoza bolii Parkinson

NUPLAZID 34 mg nu a prezentat un efect comparativ cu placebo asupra funcției motorii, măsurată cu ajutorul Scalei Unificate de Evaluare a Bolii Parkinson Părțile II și III (UPDRS Părțile II+III) (Figura 5). O modificare negativă a scorului indică o ameliorare. UPDRS Părțile II+III a fost utilizată pentru a evalua starea bolii Parkinson a pacientului în timpul perioadei de tratament dublu-orb de 6 săptămâni. Scorul UPDRS a fost calculat ca sumă a celor 40 de itemi din activitățile vieții zilnice și din examinarea motorie, cu un interval de la 0 la 160.

Figura 5 : Schimbarea funcției motorii de la momentul inițial până la săptămâna 6 în UPDRS Părțile II+III (LSM – SE)

.